Resistencia a la insulina: inflamación y obesidad|389
La AKT fosforila en serinas y /o treoninas una serie de sustratos tales
como la proteína BAD (implicada en muerte celular), la glucógeno sintasa quinasa
3b (GSK3b) (reguladora del crecimiento celular y de la síntesis de glucógeno) y el
factor transcripcional «forkhead» FOXO1 (implicado en muerte celular y en la
regulación del metabolismo glucídico). La insulina/IGF-‐I regulan la transcripción
celular fundamentalmente a través de dos rutas de transducción de señales: la ruta
ras/p42/p44 MAPK que regula la expresión de los factores de transcripción Elk1 y
fos implicados en la regulación positiva del ciclo celular, y la ruta PI3K/AKT que
regula los factores transcripción FOXO implicados en la regulación negativa del
metabolismo glucídico.
Esta señalización es particularmente relevante en relación con la regulación
del metabolismo glucídico hepático, a través de la activación de la síntesis de
glucógeno y de la inhibición de la gluconeogénesis. En efecto, un mecanismo por el
que la insulina inhibe la glucogenolisis hepática es a través de la activación de la
glucógeno sintasa (GS) y por consiguiente de la síntesis del glucógeno. Este efecto
de la insulina está mediado por la activación de la AKT, quinasa que fosforila e
inactiva a la GSK3b, con el resultado de la activación de la GS en estado
desfosforilado.
En relación con la gluconeogénesis hepática (producción de glucosa), la
acción inhibidora de la insulina sobre la expresión y actividad de las enzimas
gluconeogénicas,
fosfoenolpiruvato quinasa (PEPCK) y glucosa-‐6-‐fosfato
deshidrogenasa, (G6Pasa) depende de la actividad PI3K. Así, en condiciones
basales, el factor transcripcional FOXO1 se localiza en el núcleo celular y se une a
secuencias consenso del DNA transactivando constitutivamente la expresión de
genes tales como PEPCK, tirosina aminotransferasa (TAT) y G6Pasa.
En presencia de insulina, la proteína AKT se transloca al núcleo y fosforila el
factor FOXO1, el cual sale del núcleo, se acumula en el citoplasma, donde se
degrada por el proteasoma. La inactivación de FOXO 1 por la insulina también
promueve la supervivencia celular de los hepatocitos a través de la inhibición del
gen proapoptótico ligando de Fas (Fas-‐L). La manipulación genética de los
organismos, en relación con g nes candidatos de resistencia a insulina, ha
