Resistencia a la insulina: inflamación y obesidad|397
resistencia a la insulina. Aunque estos datos sugieren que la isoforma PPARγ2 se
requiere para el mantenimiento de la sensibilidad a la insulina, estos ratones no
han tenido un fenotipo metabólico obvio hasta que no han sido cruzados con el
ratón obeso ob/ob y se ha obtenido el doble
knockout
(POKO)
que
presenta un 10
-‐20% más de masa grasa que el ratón control, pero tiene menos de la mitad de
grasa que el ratón obeso ob/ob. A pesar de ser más delgado que el ratón obeso, el
ratón doble KO es resistente a la insulina desde muy temprana edad y desarrolla
diabetes, presentando un fallo en la proliferación de la célula beta pancreática.
Se ha demostrado que la expresión de PPARγ2 es mayor en jóvenes que en
individuos más viejos. La disminución en la expresión de PPARγ en tejido adiposo
durante el envejecimiento podría facilitar la acumulación de especies lipotóxicas
en otros tejidos diferentes al tejido adiposo y llevar a resistencia a insulina y a una
disfunción mitocondrial.
También se han caracterizado pacientes con mutaciones en el receptor
PPARγ. Los individuos heterozigotos para la mutación dominante negativa en
PPARγ (P467L) presentan una reducción importante en la masa corporal y una
resistencia a la insulina grave. El modelo de ratón de la mutación humana P467L
(que corresponde a la mutación P465L de ratón) se ha cruzado también con el
ratón ob/ob. Este ratón tiene disminuida su masa corporal comparándolo con el
ratón obeso ob/ob y menor sensibilidad a la insulina. Ambos modelos, POKO y el
dominante negativo para P465L, son modelos que muestran un aumento en su
masa grasa corporal con respecto al ratón delgado, pero presentan menos tejido
adiposo que el ratón obeso ob/ob. Dichos modelos de ratón, con una menor
capacidad en la expansión de su tejido adiposo y más resistentes a la insulina que
los ob/ob, podrían ser comparados con pacientes que presentan un sobrepeso
moderado y que presentan una mayor resistencia a la insulina que pacientes con
mayor grado de obesidad. Ambos modelos pueden explicar el concepto de que una
limitación genética en la expansión del tejido adiposo bajo condiciones de un
balance energético positivo puede conducir a una resistencia a la insulina y a otras
complicaciones metabólicas.
