390|Manuel Serrano Ríos y María Cascales
permitido obtener una serie de modelos murinos válidos para el estudio de la
diabetes tipo-‐2.
La deleción de los IRS ha tenido una especial relevancia. Así, el ratón
carente de IRS-‐1(IRS-‐1-‐/-‐) mostraba un severo retraso en el desarrollo y
resistencia a la insulina. Sin embargo, solo presentaban una ligera intolerancia a la
glucosa. Por tanto, los ratones no mostraban un fenotipo diabético. El estudio del
páncreas endocrino reveló que el ratón carente de IRS-‐1 desarrollaba una marcada
hiperplasia de sus células β pancreáticas, responsable de los altos niveles de
insulina circulantes (hiperinsulinemia). Dicho aumento en la secreción de insulina
compensaba la resistencia a la misma a lo largo de toda la vida del animal. Esta
acción remanente de la insulina en el ratón IRS-‐1-‐/-‐ condujo al descubrimiento de
un nuevo sustrato del receptor de la insulina, el IRS-‐2, como proteína alternativa
de señalización de la insulina. Este nuevo sustrato jugaba un papel destacado en el
hígado, ya que los ratones carentes de IRS-‐1 no desarrollaban resistencia hepática
a la insulina. De esta forma, el IRS-‐1 regulaba la señalización de la insulina
fundamentalmente en el músculo esquelético y en el tejido adiposo blanco,
jugando un papel secundario en el hígado. Así, el IRS-‐2 podía compensar la
carencia de IRS-‐1 más eficientemente en el hígado y en las células beta del
páncreas, que en el músculo o en el tejido adiposo.
El ratón carente de IRS-‐2 (IRS-‐2-‐/-‐), desarrolló una severa diabetes a las 8-‐
10 semanas en machos y a las 25 semanas en hembras. El fenotipo diabético
guardó una estrecha relación con una severa hipoplasia de las células beta-‐
pancreáticas. Estos resultados apuntaban hacia un papel crucial del IRS-‐2 en el
desarrollo de los islotes en el páncreas. Sin embargo, machos deficientes en IRS-‐2
desarrollaban una transitoria hiperinsulinemia antes de las 10 semanas de vida, lo
cual sugería la aparición de una resistencia a la insulina muy temprana. De hecho,
el ratón carente de IRS-‐2 desarrolla una severa resistencia hepática a la insulina, la
cual no puede ser compensada por las células beta del páncreas.
