396|Manuel Serrano Ríos y María Cascales
Sin embargo, el estudio del ratón heterozigoto pudo descifrar que cuando
estos animales se alimentaban con una dieta rica en grasa, no aumentaban de peso
y lo más sorprendente, eran más sensibles a la insulina, por un mecanismo
aparentemente asociado al aumento de leptina. Otros modelos animales han
proporcionado nuevas datos para demostrar la importancia de este receptor en la
sensibilidad a insulina. Dos ejemplos, el ratón hipomórfico PPARγ y el ratón con
deleción de PPARγ de forma específica en tejido adiposo, son lipodistróficos de
forma congénita y progresiva. Estos ratones presentan un impedimento en
acumular grasa y acumulan ácidos grasos en otros tejidos distintos del adiposo,
por lo que desarrollan resistencia a la insulina que se asocia a un efecto de
lipotoxicidad.
Aunque PPARγ se expresa mayoritariamente en los adipocitos, también se
encuentra en los macrófagos. Se ha demostrado que PPARγ y PPARβ/δ participan
en diversos aspectos en el programa de activación de macrófagos desde un estado
M1 secretor pro-‐inflamatorio a un estado secretor M2 antiinflamatorio,
caracterizado por ser más dependiente de ácidos grasos. Ratones
knockout
de
PPARγ en macrófagos, presentaban resistencia a insulina, lo que ha demostrado
que los macrófagos podrían ser células diana de gran importancia en la acción
antidiabética de las TZD.
PPARγ se expresa como tres transcriptos que codifican dos proteínas
diferentes: PPARγ1 y PPARγ2. PPARγ1 se expresa en diversos tejidos incluidos
hígado y músculo, mientras que PPARγ2 se expresa mayoritariamente en tejido
adiposo blanco y marrón y más específicamente en adipocitos maduros. Diversos
estudios en líneas celulares de adipocitos han señalado la isoforma γ2 de PPARγ
como la más adipogénica. Se han generado modelos de ratón diferentes con la
misma deficiencia en la isoforma específica γ2 de PPARγ. En el tejido adiposo
blanco del ratón PPARγ2
knockout
, la expresión de genes relacionados con la
adipogénesis está disminuida, y a pesar de que la masa lipídica total se mantiene,
hay una disminución de triacilglicéridos de cadena larga. Este efecto desencadena
un aumento de otras especies lipídicas como triacilglicéridos de cadena corta,
diacilgliceridos, fosfolípidos y ceramidas que podrían explicar el desarrollo de la
