Resistencia a la insulina: inflamación y obesidad|387
1 e IL-‐6) y del factor de necrosis tumoral-‐alfa (TNF-‐α), cada uno de los cuales se ha
demostrado que están involucrados en la promoción de resistencia a la insulina.
Los genes de la inflamación dependientes del NFκB en los hepatocitos actúan
reduciendo la sensibilidad a la insulina y promoviendo lesiones del hígado.
El análisis en cultivos celulares de macrófagos de los efectos de los ácidos
grasos libres ha demostrado que éstos pueden activar la señalización inflamatoria
a través de receptores tipo Toll (TLR), específicamente el TLR4. Los TLR son una
familia receptores de la superficie de los macrófagos implicados en la activación
del sistema inmune innato. Los TLR son receptores de reconocimiento de patrones
moleculares estructuralmente conservados de los patógenos microbianos. TLR4
responde a las moléculas de lipopolisacárido (LPS), endotoxina secretada por
bacterias Gram-‐negativas. La estimulación de los TLR da como resultado la
activación de JNK, IKKβ y las vías de activación que conducen a la secreción de
citoquinas pro-‐inflamatorias tales como la IL-‐1β, IL-‐6, MCP-‐1 y factor de necrosis
tumoral alfa (TNFα). Experimentos con cultivos de estas células han demostrado
que la adición de ácidos grasos libres a los macrófagos da como resultado la
activación de NFκB y que esta activación fue deficiente en de los macrófagos de
ratones TLR4 knock-‐out. En el hígado de ratones TLR4 knock-‐out no se redujo la
inflamación, incluso en presencia de la esteatosis hepática lo que sugiere que los
TLR de las células de Kupffer (macrófagos residentes en hígado) son importantes
en la respuesta inflamatoria hepática producida por exceso de ácidos grasos libres.
Una de las principales hipótesis que conectan obesidad con la resistencia a
la insulina y con la diabetes tipo 2 se centra en el papel endocrino del tejido
adiposo. En este sentido, el perfil de secreción pro-‐inflamatorio característico de la
obesidad favorecería la inhibición de la cascada de señalización de la insulina. En
concreto, se ha propuesto al TNF-‐a y la IL-‐6 son el nexo de unión entre adiposidad
y de resistencia a insulina. Este grupo ha comprobado que el TNF-‐a induce
resistencia a insulina tanto en adipocitos como en células musculares por diversos
mecanismos que impiden la señalización de la insulina a nivel de los IRS a través
de la activación de quinasas proinflamatorias y de estrés (antes citadas), la
producción de ceramidas, la activación de fosfatasas como la PTP1B o el
