380|Manuel Serrano Ríos y María Cascales
producto es el fosfatidilinositol-‐3,4,5-‐trifosfato (PIP3), que a su vez activa la
quinasa dependiente de PIP3 (PDK1). PDK1 activa otra quinasa llamada proteína
quinasa B, PKB (también llamada AKT). PKB/AKT a continuación, ejerce efectos
sobre numerosas vías que finalmente regulan la homeostasis de lípidos y
carbohidratos. La captación de glucosa mediada por la insulina implica la
activación de PDK1 que fosforila algunas isoformas de la proteína quinasa C (PKC).
La isoforma PKC, PKCλ/ζ, fosforila vesículas intracelulares que contienen el
transportador de glucosa GLUT4, lo que resulta en su migración y fusión con la
membrana plasmática. Esto se traduce en un aumento de la captación de glucosa y
su metabolismo. La activación de GRB2 resulta en la transducción de señales a
través de la proteína G monomérica, RAS. La activación de RAS en última instancia
conduce a cambios en la expresión de numerosos genes a través de la activación de
los miembros de las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK). Además
de sus efectos sobre actividad de la enzima, la insulina ejerce efectos sobre la
transcripción de numerosos genes, efectos que los están mediados principalmente
por la actividad del elemento regulador de esteroles (SREBP). Estos efectos
transcripcionales incluyen (pero no están limitados a) el aumento de la expresión
de genes de la glucoquinasa (GK), piruvato quinasa del hígado (L-‐PK), lipoproteína
lipasa (LPL), ácido graso sintasa (FAS) y acetil-‐CoA carboxilasa (ACC), y la
disminución de la expresión de genes de la glucosa 6-‐fosfatasa, fructosa 1,6-‐
bisfosfatasa y fosfoenolpiruvato carboxiquinasa ( PEPCK) la (Figura 3).
En resumen, el IRS-‐2 en respuesta a la acción de la insulina señaliza a través
de dos rutas divergentes: la ruta PI3K/AKT y la ruta GRB2/ras/MAPK. En lo que se
refiere a la ruta PI3K/AKT, resulta crítica la producción de PIP3. En efecto, los
hepatocitos carentes de IRS-‐2 pierden la señalización de AKT en respuesta a la
insulina, siendo incapaces de generar PIP3. La pérdida de señalización a través de
la ruta PI3K/AKT tiene importantes consecuencias metabólicas. Así, la proteína
GSK3b no se fosforila, lo cual conlleva una pérdida del control de la síntesis del
glucógeno por parte de la insulina. Igualmente, la proteína FOXO1 no se fosforila
en respuesta a la insulina, con lo que se pierde la regulación de la expresión de los
genes responsables de la gluconeogénesis hepática. Finalmente, la proteína BAD no
