386|Manuel Serrano Ríos y María Cascales
y PKC-‐ θ. El DAG es un potente activador de las isoformas PKC y la forma asociada
a la membrana fosforila la parte intracelular del RI en residuos serina lo que se
traduce en el deterioro de la interacción del receptor de la insulina con proteínas
de señalización como el sustrato del receptor de la insulina (IRS1 e IRS2) (Figura
4). La pérdida de la interacción IRS1 y IRS2 con el RI impide la activación posterior
de la fosfatidilinositol 3-‐quinasa (PI3K) Además de la fosforilación de la serina del
receptor de la insulina, la PKC se ha demostrado que fosforila a los sustratos IRS1 y
IRS2 reduciendo aún más la capacidad de éstos a asociarse con el RI (Figura 4).
Los ácidos grasos libres además de promover la baja regulación de la
señalización de la insulina al activar las PKC, activan también otras quinasas
involucradas en la respuesta al estrés. Estas quinasas son la Jun N-‐terminal
quinasa (JNK) y la quinasa del inhibidor del factor nuclear kappa beta B (IKKβ).
JNK es un importante promotor de resistencia a la insulina al fosforilar la serina
307 del IRS-‐1. Un estudio muy reciente ha mostrado una nueva evidencia sobre la
intervención de JNK en la inflamación asociada a la obesidad y a la intolerancia a la
glucosa. Los niveles de la proteína adaptadora NBR1
(neighbor of BRCA1 gene),
que
posee un dominio de asociación con la ubiquitina, se relacionan con la expresión
de moléculas proinflamatorias en tejido adiposo de pacientes humanos con
síndrome metabólico, lo que sugiere que la proteína NBR1 se encuentra
involucrada de alguna manera en la inflamación. La inactivación de esta proteína
en el compartimento mieloide alteró la función, la polarización y la actividad
quimiotáctica M1 de los macrófagos, previno la inflamación del tejido adiposo y
mejoró la tolerancia a la glucosa. Además, la interacción del dominio PB1 de NBR1
y la quinasa activada por mitógenos MEKK3, capacitó la formación de un complejo
señalizador NBR1-‐MEKK3 que es el que actúa como regulador clave de la
señalización de JNK y de la inflamación del tejido adiposo en la obesidad.
La activación de IKKβ por los ácidos grasos libres, que se requiere para la
activación del factor nuclear kappa B (NFκB), puede tener el efecto más
pronunciado en las respuestas inflamatorias en el hígado y el tejido adiposo. NFκB
es el factor de transcripción más importante que promueve la expresión de
numerosos genes de citoquinas pro-‐inflamatorias como las interleuquina-‐1 y 6 (IL-‐
