382|Manuel Serrano Ríos y María Cascales
FOXO1 supone una pérdida de expresión del factor ductal pancreático (PDX-‐1), la
cual a su vez está asociada a la expresión de IRS-‐2. Un dato clave es la
haploinsuficiencia de PDX-‐1. En efecto, el ratón heterocigoto para dicho gen no es
capaz de desarrollar la hiperplasia compensatoria propia de los ratones
heterocigotos para IR/IRS-‐1 y del ratón carente del receptor de insulina en el
hígado. La resistencia a la insulina es una situación en la cual la insulina con su
receptor no puede conseguir posteriores eventos de señalización, como los
representados en la Figura 3. El efecto más perjudicial de la resistencia a la
insulina se debe a trastornos en el control de la glucosa mediada por la insulina y
en la homeostasis de los lípidos en los tejidos primarios que responden a la
insulina: hígado, músculo esquelético y tejido adiposo. La resistencia a la insulina
es un rasgo característico que se encuentra asociado con la mayoría de los casos
de diabetes tipo 2 y de síndrome metabólico, y puede ser desencadenado por
diferentes causas, sin embargo, la principal es la hiperlipidemia y los estados pro-‐
inflamatorias asociados a la obesidad. ¿Cómo un metabolismo anormal, como es
obesidad, puede llevar asociado el desarrollo de la resistencia a la insulina? La
respuesta a esta pregunta se puede encontrar en los efectos producido por los
ácidos grasos libres sobre las vías de señalización de la insulina mediadas por
receptores en tejido adiposo, hígado y músculo esquelético, así como en el estado
pro-‐inflamatorio inducido por los efectos tóxicos debidos al exceso de ácidos
grasos libres, principalmente en hígado y tejido adiposo.
Los mecanismos precisos que promueven el estado pro-‐inflamatorio en
humanos obesos no están del todo establecidos. Sin embargo, tanto el tejido
adiposo como el hígado son importantes mediadores de la inflamación sistémica
en la obesidad. Un modelo propone que la expansión del tejido adiposo que se
produce en la obesidad da como resultado adipocitos de gran tamaño que tienen
una capacidad metabólica que excede el suministro local de oxígeno. La hipoxia
resultante conduce a la activación de estrés celular, vías de respuesta que causan la
inflamación celular y la liberación de citoquinas pro-‐inflamatorias. Como parte de
la inflamación crónica, los adipocitos secretan quimioquinas como la IL-‐8 y la
