SREBP-‐1c, ChREBPy LXR…
29
activacióndeunavíadependientedeAkt, pero resistente a rapamicina, quepodría
limitar la señal de insulina sobre SREBP-‐1c y por lo tanto disminuir la síntesis de
AG. Asimismo, la deleción de la proteína SCAP parece reducir la lipogénesis y
proteger de la esteatosis hepática aún en condiciones de obesidad,
hiperinsulinemia e hiperglucemia (115), debido a la disminución del proceso de
migraciónymaduracióndeSREBP-‐1c.
Como hemos visto, la inhibición de la vía SREBP-‐1c y su efecto reductor de
la síntesis lipídica puede disminuir el riesgo de la aparición de enfermedades
metabólicas como el hígado graso. Por ello, la posibilidad de inhibir diferentes
pasos de la vía SREBP-‐1c, se contempla hoy como una nueva estrategia en el
tratamientode las enfermedadesmetabólicas engeneral ydel HGNAenparticular.
El estudio de nuevas moléculas se ha intensificado en los últimos años y, en este
sentido, Tang y col (116) encuentran una molécula, la betulina, abundante en la
corteza del abedul, que inhibe de forma específica lamaduración de SREBP-‐1c al
inducir la interacción entre las proteínas SCAP e Insig y favorecer, por lo tanto, la
retencióndel complejoSCAP-‐SREBP-‐1c enel RE. Labetulina, además, disminuye la
dislipemia y la RI en un modelo de síndrome metabólico, lo que podría ser un
prometedor camino en la terapéutica de las alteraciones del metabolismo lipídico
(117).
CHREBP
El factor de transcripción ChREBP, también conocido como MONDO A o
MLXIPL, fue identificado en 2001 por el grupo de Uyeda (118) en extractos
nucleares de tejido hepático de ratas alimentadas con una dieta HCD, como un
factor de transcripción que induce la expresión del gen que codifica a la enzima
piruvato-‐quinasa (L-‐PK), en respuesta a altas concentraciones de glucosa. La
glucosa actúa como una molécula señal y, en sinergia con insulina, es necesaria
para la inducción de la lipogénesis
de novo
, como se ha demostrado en el TAB
(119) y en el hígado (120), para lo que se requiere sumetabolización vía GK (99).
En estos tejidos la glucosa estimula la transcripción de genes glucolíticos y
lipogénicos, mediante la activación del factor ChREBP y su unión específica al
elemento de respuesta a carbohidratos (ChoRE), compuesto por dos cajas E
separadas por 5 nucleótidos (5´-‐CACGTGnnnnnCACGTG-‐3´) (121). Otras funciones
de ChREBP recientemente descubiertas son el control del ritmo circadiano, de la
señal redoxydel sistemaendocrino(122).
ChREBP es un FT de la familia bHLH-‐LZ que presenta dos isoformas, α y ß.
Seha sugeridoque el gen
ChREBPα
es el primeroque se transcribe y este a suvez,
activaría posteriormente la transcripción de
ChREBPß
, muchomás potente (123).
ChREBPα es una proteína de 94,6 kDa cuya estructura estámuy conservada entre
las especies, conuna homología de secuencia del 82%entre el hombre, la rata y el
