Elvira López-‐OlivaMuñoz, EmiliaMuñozMartínez
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a LXRE1 (que resulta ser preferente para LXR), aunque se ha demostrado, que la
inducciónde laexpresiónde
ChREBP
porTR-‐ß, es independientedeLXR(136). Por
último, la insulina es otro regulador positivo de
ChREBP
que actúa mediante la
disminución de octamer-‐1 (Oct1), un represor de la transcripción que se une a su
promotor (139).
ChREBP, lipogénesis, RI eHGNA
ChREBP, como intermediario de LXR y actuando en sinergia con SREBP-‐1c,
regula al alza la expresión de genes implicados en el metabolismo de glúcidos y
lípidos, incrementando la lipogénesis
de novo
(Figura 2). Usando un dominante
negativo de Mlx (dnMlx) se han analizado los genes blanco cuya expresión está
regulada por ChREBP/Mlx. Entre ellos destacan genes lipogénicos (
ACACA, FASN,
ELOVL6, SCD1 Y GPAT)
, glucolíticos (
PKLR)
, gluconeogénicos (
GLPC
(glu-‐6-‐Pasa,
subunidad catalítica)) y
PEPCK (
fosfoenolpiruvato-‐carboxiquinasa), de la víade las
pentosas fosfato (
G6PD
(G6-‐PDH) y
TKT
(transcetolasa) y el gen
S14
del enzima
Spot 14, inducible por glucosa, que presenta una acción específica de tejido
promotora de la lipogénesis (126, 140). De acuerdo con este perfil funcional, el
factor ChREBP puede considerarse como un mediador de la conversión de un
excesode carbohidratos en lípidos, cuyaactivación, puede inducir el desarrollodel
HGNA. Este efecto proesteatótico de la activación de ChREBP se ha confirmado en
el hígado de pacientes con EHNA y en sujetos obesos (141, 142), en los que se
observa un aumento de la expresión del ARNm de ChREBP, mientras que por el
contrario, en el ratón
knockout
(ChREBP
-‐/-‐
) se reducen las vías glucolítica y
lipogénica hepáticas y los AGL circulantes (137). Sin embargo, los datos actuales
del papel jugadoporChREBPenelmetabolismode laglucosayenespecial sobre la
RI y su relación con la lipogénesis durante el desarrollo del HGNA, son confusos y
contradictorios. Así, mientras la deficiencia global de ChREBP, reduce la
lipogénesis y mantiene la RI (137), su inhibición hepatoespecífica o la
sobreexpresióndeunantagonista (dnMlx)mejoraambas, laesteatosisy laRI, enel
hígado del ratón
ob/ob
(143) y en el ratón C57BL/6J diabético (144), lo que se ha
asociadoconunaumentode laactividadde lavíaAKT/PKByde las cinasasERK1y
ERK2hepáticas (145). Teniendoencuenta losdos fenotipos, Benhamedycol (142)
han propuesto que este efecto beneficioso de la deficiencia de ChREBP sobre el
metabolismo de la glucosa, aumentando la sensibilidad a la insulina, solo puede
producirse en el caso de una sobrecarga de lípidos. El trabajo realizado por este
grupo, que puede cambiar el concepto actual del papel que ChREBP tiene en la
esteatosis hepática y en la RI, muestra que la sobreexpresión de ChREBP en
ratones sometidos a una dieta estándar desarrolla esteatosis hepática, pero
permanecen insulin-‐sensibles. Más interesante aún, ratones alimentados con una
dieta HFD y que sobreexpresan ChREBP presentan una insulinemia normal y una
mejora de la señalización insulínica y de la tolerancia a la glucosa, a pesar de
