Elvira López-‐OlivaMuñoz, EmiliaMuñozMartínez
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dominio de interacción al ADN (DBD), que contiene dos dedos de zinc que
interaccionancon los sitiosDR4enel promotorde los genesblanco; undominioD,
dondeseproduce la interacciónconcofactoresyundominiodeunióna ligandosC-‐
terminal (LBD), que contiene una función activadora dependiente de ligando (AF-‐
2), quemedia laactivaciónde lamaquinariade transcripción(155).
ActivacióndeLXR
Según el mecanismo de activación convencional, el heterodímero
(LXR/RXR) enausenciade ligandoseuneal ADNsobresuselementosde respuesta
(LXREs), compuestos por dos secuencias (5´-‐AGGTCA-‐3´), separadas por cuatro
nucleótidos (DR4)(93) e interacciona con corepresores, como NCoR
(nuclear
receptor co-‐represor
) oSMRT
(silencingmediator of retinoidand thyroid receptors)
,
que bloquean la transcripción al unirse con proteínas con actividad histona
desacetilasa (HDAC), a través de la proteína Sin3A (
stress-‐activated MAPkinase
interactingproteín3)(
156)
.
Unavezunidoal ligando, LXRcambia suconformación,
liberando los corepresores y reclutando coactivadores como ASC2 (
activating
signal cointegrator-‐2)
o RIP140 (
receptor interacting protein 140
) sobre el LBD,
que permite a la cromatina tener un estadopermisivopara iniciar la transcripción
(157,158). Además de activarse también por unmecanismo de activación alternativa,
mediante la modulación por marcadores epigenéticos (159), LXR puede regular
negativamente laexpresióndegenes inflamatoriosque contienensitiosNF-‐kB, AP-‐
1 o STATs (
signal transducer and activator of transcription
), por el mecanismo de
transrepresióndependientede ligando(160).
RegulacióndeLXR
La activación de LXR y su unión al ADN está regulada por una interacción
compleja entre sus ligandos, los cofactores, las hormonas y las modificaciones
postraduccionales que le afectan. Varios tipos de oxiesteroles, entre ellos, 20(S)-‐
hidroxicolesterol,
22(R) hidroxicolesterol,
24(S)-‐hidroxicolesterol,
25-‐
hidroxicolesterol, 27-‐hidroxicolesterol y 24(S) y 25-‐epoxicolesterol, derivados de
la oxidación del COL, son ligandos naturales activadores de LXR en hepatocitos y
enotros tipos celulares (161). Tambiénsehanutilizado, tanto
invivo
como
invitro
(162), agonistas sintéticos de LXR como T091317, GW3965 oWYE-‐672, mientras
que losAGPUFAactúan como antagonistas (163). Por otra parte, los corepresores
NCoRySMRT(156) sonreguladoresnegativosdeLXR,mientras el cofactorPPARγ
coactivador-‐1α(PGC-‐1α), parecepotenciar suactividad(164).
Entre las modificaciones postraduccionales que pueden afectar a LXR,
podemos destacar ladesacetilaciónpor SIRT-‐1, en respuesta a ladisponibilidadde
nutrientes. El cambiodeconformacióndeLXR, unavezunidoasu ligando, favorece
su interacciónconSIRT1enresiduosde lisina, desencadenando laubiquitinacióny
