Elvira López-‐OlivaMuñoz, EmiliaMuñozMartínez
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condiciones de COL intracelular bajo, SCAP es requerida para su unión a las
proteínas COPII que rodean a las vesículas de transporte, permitiendo al complejo
SREBPs-‐SCAP desplazarse al aparato de Golgi. Una vez en el Golgi, las proteasas
Site-‐1(S1P) y Site-‐2 (S2P) liberan el extremo N-‐terminal de las proteínas
precursoras, que migran al núcleo como SREBPs maduras (nSREBPs), activando
sus genes blancopor uniónal SREen supromotor. Por el contrario, cuandoel COL
seacumulaen la célula, seunea susensor SCAPpor sudominiosensibleal esterol,
cambiando su conformación molecular y permitiendo su unión a Insig (
Insulin-‐
induced gene
), otra proteína del RE. Esta unión impide a SCAP unirse a las
proteínas COPII, bloqueando lamigración del complejo SREBP-‐SCAP al Golgi y en
consecuencia, la activación y maduración de las proteínas SREBPs es inhibida
(83,84). Unavez enel núcleo, varios cofactores cooperancon lasproteínas SREBPs
en la transcripción de sus genes blanco, entre ellos se encuentran los factores de
transcripción NFY (
nuclear transcription factor
), Sp1 (
specificity protein 1
) y CBP
(
CREB-‐binding protein
) (85). El factor PGC-‐1β (
peroxisome proliferator-‐activated
receptor-‐γ coactivador-‐1β
) actúa comoun coactivador transcripcional de los genes
lipogénicos (86).
RegulacióndeSREBP-‐1c
Además de poder autorregularse induciendo su propia transcripción (83),
SREBP-‐1c está controlado por factores hormonales y nutritivos, así como por el
receptor LXR. La transcripción, el procesamiento proteolítico, la cantidad y la
estabilidaddeSREBP-‐1c estáncontroladospor insulina. Enhepatocitos aisladosde
ratón seha observadoque la insulina aumenta hasta40veces el ARNmde SREBP-‐
1c (87), mientras que disminuye con el tratamiento con estreptozotocina, un
inhibidor de la secreción de insulina (88). La vía de señalización PI3K/AKT-‐
mTORC1 es fundamental en esta regulación, ya que la expresión y lamaduración
de SREBP-‐1c se bloquean con rapamicina, un inhibidor demTORC1 (87). Además,
se requiere la activación de la p70S6quinasa (vía PI3K/Akt-‐mTORC1-‐ p70S6K)
(89) para regular el procesamiento proteolítico de SREBP-‐1c, lo que favorece su
maduración. Se ha demostrado además, que la insulina a través de la vía Akt/PKB
incrementa la afinidad del complejo SCAP-‐SREBPs por las proteínas COPII,
mientras decrece suafinidadpor laproteína Insig, la cual retiene el complejoen la
membrana del RE, favoreciendo el procesamiento proteolítico de las proteínas
SREBPs (90). La insulina también incrementa los niveles de nSREBPs al inhibir la
acción represora de la lipina-‐1 sobre la función de transcripción de las proteínas
SREBPs. Este efecto se verifica mediante la fosforilación de la lipina-‐1 por
mTORC1, impidiendo sudepósito en el núcleo, lo que elimina su efecto represor y
aumenta lacantidaddenSREBPs (91).
