Elvira López-‐OlivaMuñoz, EmiliaMuñozMartínez
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proteínas, induciendo su acúmulo en el lumen, conduce al estrés del RE. Esta
situación pone enmarcha una respuesta fisiológica, la respuesta de proteínas no
plegadas (UPR), que permite disminuir la carga proteica y aumentar su plegado y
su degradación, a través de la activaciónde una cascada de señales que aumentan
la transcripciónde chaperonas residentes en el RE (63). Factores como la hipoxia,
la exposición a AGS de cadena larga, la hiperinsulinemia, el desequilibrio cálcico o
alteraciones en la glicosilación, entre otros, puedendesencadenar laUPR (64). Sin
embargo, una UPR insuficiente o inadecuada activa vías de señalización que
derivanenel establecimientode varios determinantes de laprogresiónaEHNA: la
RI (vía
inositol requiring enzyme 1
α (IRE1α)
-‐
JNK1), el estrés oxidativo y la
disfunción mitocondrial (vía
nuclear factor erythroid-‐2 related factor 2
(Nrf2), la
apoptosis (vía intrínseca) y la inflamación (víaNF-‐κβ) (63). En este sentido, se ha
observadoqueel excesodeAGS induceestrésdel REpor activacióndemediadores
de laUPR, loquederivaendañohepáticoyapoptosisde loshepatocitos (65).
El desequilibrio en la razón adipoquinas/citoquinas secretadas por el TAB
en estados deRI, como la obesidad, tiene unpapel esencial en lamodulaciónde la
señalización insulínica y en la inflamación (Figura 1). En pacientes con HGNA,
además de las citoquinas proinflamatorias, TNFα e IL-‐6, (66), la alteración de las
adipoquinas, también deriva en la progresión a la EHNA. La adiponectina es
reconocida por los receptores, AdipoR1 y AdipoR2, expresados en el hígado (67
),
donde aumenta laβ-‐oxidaciónde losAGy la sensibilidada la insulina, mediante la
activación de PPARα y la fosforilación de la quinasa activada por AMP (AMPK)
(68). Además, la adiponectina modula la inflamación al suprimir la activación de
IKKβ inducida por TNFα (69). Por ello, el tratamiento con adiponectina disminuye
laesteatosishepáticaenel ratónobeso (70),mientrasqueenpacientesobesos con
la EHNA, la reducción de la adiponectinemia se asocia con el grado de esteatosis,
de necroinflamación y de fibrosis (71). Por el contrario, los altos niveles de
resistina encontrados enplasma de enfermos de EHNA se correlacionan con la RI,
la esteatosis y la inflamación (72). La leptina, por su parte, presenta datos
contradictorios pues si bien sensibiliza los tejidos a la insulina y activa la ß-‐
oxidación de los AG, parece inducir la inflamación y la fibrogénesis, actuando
directamentesobre las célulasdeKupffery las célulasestrelladasdel hígado(73).
La RI
per se
debe ser también considerada como un inductor del daño
hepático, debido a su capacidadde aumentar losmediadores inflamatorios y tener
efectos directos sobre las células HSC (Figura 1) (74). Además, la lipotoxicidad de
las especies lipídicas, que pueden inducir todos losmecanismos desencadenantes
del daño tisular yamencionados, constituyenun factor de primera importancia en
laprogresióndelHGNAa laEHNA(75). Los factores genéticos, por suparte, tienen
una gran influencia en su desarrollo. Por ejemplo, el polimorfismo rs738409, que
correspondeaunamutacióndel genque codifica laproteína fosfolipasa3similar a
