SREBP-‐1c, ChREBPy LXR…
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patatina (
PNPLA3
),
también denominada adiponutrina (una proteína
multifuncional unida a membrana con actividades lipolíticas y lipogénicas), está
significativamente asociada a la presencia de necroinflamación hepática (76). Por
último, los endocannabinoides, la proteína de unión al retinol (RBP) y la
dehidroepiandrosterona (DHEA), así comomediadoresmoleculares, tales como el
receptor Toll-‐like4 (TLR-‐4), la serotonina y el sistema renina-‐angiotensina, sehan
descritocomopotencialesmediadoresdelHGNAydesuprogresiónaEHNA(77).
SREBP-‐1C, CHREBPYLXR.: SUINFLUENCIAENLAPATOGENIADELHGNA.
La homeostasis del metabolismo lipídico requiere de sensores
intracelulares que puedan sensibilizarse a cambios hormonales y metabólicos y
coordinen las vías metabólicas implicadas. SREBP-‐1c, CHREBP y LXR, juegan un
papel esencial como reguladores de la lipogénesis en respuesta a insulina, glucosa
y oxiesteroles y, por ello, su disfunción condiciona la aparición y el desarrollo del
HGNA.
SREBPs
Los factores de transcripción SREBPs son miembros de la familia de
proteínas cuyo dominio N-‐terminal (con función de transcripción) presenta una
estructura básica/hélice-‐bucle-‐hélice/cremallera de leucina (bHLH-‐LZ) (78). Se
han descrito tres miembros de esta familia, SREBP-‐1a, -‐1c y -‐2. SREBP-‐1a y -‐1c
están codificados por el mismo gen (
SREBP-‐1
) a través de transcripción
alternativa, diferenciándose en el exon 1 (79)
,
mientras SREBP-‐2 procede del gen
SREBP-‐2
y tiene un 50% de homología con SREBP-‐1 (78). Ambas isoformas,
SREBP-‐1a y SREBP-‐1c, regulan preferentemente la síntesis de los AG y de los TG
(80), aunque SREBP-‐1c es el subtipo predominante en el hígado y en el TAB. En
respuesta a insulina, SREBP-‐1c induce la expresión de los genes que codifican las
enzimas lipogénicas ACL, ACC, FAS, ELOVL6, SCD1, GPAT y lipina1) y glucolíticas
(glucoquinasa, (GK)) (81), por su capacidad de interacción con los elementos de
respuesta al esterol (SRE), ubicados en su promotor (Figura 2). SREBP-‐2, por su
parte, se expresa de forma ubicua y abundante y, preferentemente, controla genes
delmetabolismodel colesterol (COL) (78,82).
ActivacióndeSREBP-‐1c
SREBP-‐1c, como todos los miembros de la familia, se sintetizan como
proteínas demembrana del RE, de cuyo emplazamiento deben ser liberados hacia
el Golgi donde son activados por proteólisis. Ya en forma madura emigran al
núcleo ejerciendo su función de transcripción. El proceso tiene varios pasos:
inmediatamente después de su síntesis, la forma precursora de las proteínas
SREBPs (pre-‐SREBPs) ligadas al RE se une a la proteína SCAP (
SREBP cleavage-‐
activatingprotein
), situada tambiénenelRE, queactúacomounsensordel COL. En
