Elvira López-‐OlivaMuñoz, EmiliaMuñozMartínez
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OtrosreguladoresdeSREBP-‐1c
Se han descubierto recientemente otros reguladores, positivos y negativos,
deSREBP-‐1c. Enel ratón
ob/ob
insulinresistente sehaobservadoqueel estrésdel
RE puede activar SREBP-‐1c, al eliminar la acción inhibidora de la proteína Insig1
sobre la migración al Golgi de SREBP-‐1c, aumentando así, su forma madura
(nSREBP-‐1c) (103). También el aminoácido glutamina y la proteína RBP4 activan
SREBP-‐1c al aumentar suexpresiónyprocesamientoa travésdel Golgi, el primero,
(104) e induciendo sumaduración ymigración al núcleo, la segunda (105). Por el
contrario, el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21), la desacetilasa
NAD
+
-‐dependiente (SIRT1) y laquinasaAMPKregulana labaja la transcripción, el
procesamiento, el transporte al núcleo y la estimulación de SREBP-‐1c sobre sus
genesblanco(106, 107).
El factorSREBP-‐1cyelHGNA
El factor SREBP-‐1c hepático juega un papel esencial en el desarrollo del
HGNA. El aumento de la concentración del nSREBP-‐1c es unmecanismo potencial
paraaumentar la síntesis
denovo
de losAGenel hígado, al regular al alza losgenes
glucolíticos (
GCK
) y lipogénicos (
ACLY
,
ACACA, FASN, GPAT, ELOVL6, SCD1 y LPIN1
)
en cooperación con LXR y ChREBP, en situaciones de hiperinsulinemia e
hiperglucemia (108), como sehaobservadoenvariosmodelos animalesdeRI yen
clínica humana (Figura 2). Así, la esteatosis hepática desarrollada en ratones que
sobreexpresan SREBP-‐1c (108) y en ratones
ob/ob
leptina-‐deficientes (88),
presenta dicho origen. De igual modo, en pacientes con VIH que sufren
lipodistrofia, la sobreexpresión hepática de SREBP-‐1c, se ha asociado con el
desarrollode esteatosis (109),mientras que enpacientes obesos seha encontrado
el único polimorfismo del gen
SREBP-‐1c
, que predispone al hígado graso (110).
Además, varios estudios experimentales hanmostrado el papel fundamental que
tieneSREBP-‐1c como inductordelHGNA, aconsecuenciade la ingestadeunexceso
de caloríasprocedentesdegrasa (111) ode carbohidratos (101),mientrasquepor
el contrario, la deficiencia hepática de SREBP-‐1c o la administración de PUFA
reducen muy significativamente la infiltración grasa del hígado (100, 112). Por
otra parte, la influencia que la alteración de las vías de activación y regulación de
SREBP-‐1c tienen en el desarrollo del HGNA se ha puesto de manifiesto en varios
modelos experimentales. Así, un efecto protector sobre la esteatosis desarrollada
en el ratón
ob/ob
o la inducida por sobrealimentación se ha observado,
respectivamente, por la deficiencia hepatoespecífica de la Akt2 (113), o por la de
raptor (componente del complejo mTORC1), que elimina aparentemente toda la
actividad de mTORC1 (91). En contraste, la deleción de TSC1 (tuberous sclerosis
protein complex), que funciona como un regulador negativo de TORC1 en la vía
Akt, da lugar al aumento de la actividad de TORC1, lo que parece proteger de la
esteatosis inducida por la dieta HFD (114). Los autores atribuyen este efecto a la
