Elvira López-‐OlivaMuñoz, EmiliaMuñozMartínez
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LXRyelmetabolismode laglucosa
En modelos murinos de RI se ha demostrado que agonistas sintéticos de
LXR incrementan la sensibilidad a la insulina y reducen la glucemia (175, 176). El
efecto neto sería el aumento de la utilización de la glucosa y la reducción de su
producción hepática, aunque los datos existentes son contradictorios. Unamenor
produccióndeglucosahepática sehaobservadoenel ratón
db/db
(175) yen ratas
alimentadas conunadietaHFD(177) por activacióndeLXR, debidoa la regulación
a la baja de la expresión génica de las enzimas gluconeogénicas PEPCK y Glu-‐6-‐
Pasa. Por otra parte, el efecto sensibilizador a la insulina de LXR se asocia con el
aumento de la captación de la glucosa basal y la estimulada por insulina, a través
de la regulación al alza de los transportadores GLUT4 y GLUT1, observado en
adipocitos 3T3-‐L1 que sobreexpresan LXR (176) y en el TAB de ratones tratados
con el agonista GW3965 (178). Este efecto beneficioso sobre el metabolismo de la
glucosaparecemediadopor ambas isoformasdeLXR, aunque soloel ratónLXRα
-‐/-‐
,
muestra un nivel disminuido de la expresión de GLUT4 (179)
.
Por el contrario,
otros estudios o no han podido reproducir estos efectos (180) u observan un
efectonegativodeLXR, sobre la captacióndeglucosa. Eneste sentido, Petterssony
col. (2013) (181) señalanque laactivacióndeLXRenadipocitoshumanos inhibe la
traslocación a la membrana de GLUT4 y suprime varios genes que codifican
mediadoresde la señalización insulínica (Akt
2
, laproteínaasociadaa c-‐Cbl
(
CAP) y
la caveolina1), generando un efecto diabetógeno. Además, aunque ambas
isoformas LXRα y LXRß inducen la secreción de insulina estimulada por glucosa
(182)
,
este efecto se contrarresta por el aumento de la lipogénesis pancreática
derivada de la activación de LXR, que conduce a lipotoxicidad, daño celular y
disfunciónde lacélulabeta (183).
LXRα. lipogénesiseHGNA
El receptorLXRes el regulador fundamental de labiosíntesisde losAGenel
hígado, función que lleva a cabomediante un doblemecanismo: un efecto directo
sobre los genes que codifican las enzimas lipogénicas ACC, FAS y SCD-‐1, por
interaccióncon los LXREs funcionales contenidos ensupromotor (184, 185,186) y
otro indirecto, ya señalado, que se efectúa mediante el control de la expresión
génicade
SREBP-‐1c
y
CHREBP
, que sondianasdeLXR(Figura2) (94, 135,186). Por
ello, la sobreexpresiónde LXRenunmodelodiabéticode ratón (
db/db
) (187) o la
administración del agonista T0901317 (188), inducen una esteatosis hepática
masiva, trigliceridemia y un incremento de la secreción de VLDL. En sentido
opuesto, ratones
knockout
(LXRα
-‐/-‐
)muestran una disminución en la expresión de
los genes lipogénicos indicados (149), lo que confirma su implicación en el
desarrollodel HGNA. Elmediador primordial del efectoprolipogénicodeLXRes la
isoforma LXRα (138,149), aunque recientemente se ha demostrado la
participación de LXRß en el proceso, ya que el efecto estimulador del agonista
