SREBP-‐1c, ChREBPy LXR…
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T0901317 sobre la lipogénesis
de novo
, se reduce en el ratón LXRß
-‐/-‐
(189) y
además este subtipo parece mediar la esteatosis hepática inducida por
glucocorticoides (190)
.
Por lo tanto, LXR como regulador principal junto con SREBP-‐1c y CHREBP
forman una red de FT que, de forma coordinada, controlan la lipogénesis
de novo
hepática y cuya sobreexpresiónmedia la infiltracióngrasadel hígadoen respuesta
a lahiperinsulinemiay lahiperglucemiadesarrolladas enestadosdeRI, comoenel
HGNA(Figura2)(191, 192).
LXRe inflamación
Estudios recientes hacen énfasis en el papel fundamental que LXR parece
tener en la integración de las señales metabólica e inflamatoria (193) y su
proyección en numerosas enfermedades, entre ellas las relacionadas con el
síndrome metabólico, en las que estos aspectos están intrínsecamente unidos
(194). A este respecto, se han identificado a las isoformas LXRα y LXRß como
factores de transcripción antiinflamatorios y reguladores fisiológicos de la
fagocitosis, de la respuesta inmuneyde laapoptosis (195).Medianteelmecanismo
de transrepresión, LXR regula a la baja la expresiónde genes inflamatorios y de la
inmunidad innata endiversos tipos celulares, incluyendo los hepatocitos (160), las
células de Kupffer (196) y las células estrelladas (HSC) del hígado (197).Los
primeros datos al respecto indican que la activación de los LXRs en macrófagos,
antagoniza la expresión de iNOS y COX-‐2, en respuesta a la estimulación con
endotoxina (LPS), TNFα o IL-‐1ß, mediante la inactivación de los factores de
transcripción NF-‐kB, STATs y AP-‐1 (193)
.
Del mismomodo, el tratamiento de las
células de Kupffer con el agonista GW3965 interfiere con la regulación
postranscripcional de la producción de TNFα y la activación de la quinasa MAPK
p38, inducidospor LPS, reduciendo losnivelesdeTNFαyprotegiendoal hígadode
la endotoxemia (196). Asimismo, ambas isoformas, LXRα y LXRß, inhiben la
expresión de las proteínas de fase aguda, aunque LXRß parece ser el mediador
principal (160). En otro sentido, un efecto inhibidor de LXR sobre la activación de
las células HSC hepáticas se ha descrito recientemente (198). En este estudio la
estimulación de LXR mantiene el fenotipo quiescente de las células HSC,
disminuyendo la producción de marcadores de la fibrogénesis, mientras por el
contrario, la doble deficiencia de LXR (LXRαβ
-‐/-‐
), aumenta su capacidad
fibrogénica, haciendo al hígadomás susceptible al trauma. Todos estos datos han
sugerido que la estimulación de LXR podría ser beneficiosa en la progresión del
HGNAa laEHNA, no solopor suefectopreventivode la alteraciónde las célulasde
Kupffer y de las HSC (196,197), sino también por su capacidad de aumentar la
excrecióndel COL libre, un lípidoqueactúacomounamolécula lipotóxica, capazde
inducir la inflamación(199, 200).
