SREBP-‐1c, ChREBPy LXR…
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Metabolitos implicadosen laactivacióndel complejoChREBP/Mondo-‐Mlx.
Varios metabolitos de la glucosa han sido implicados en la activación de
ChREBP/Mondo-‐Mlx. Se ha señalado a la enzima xilulosa 5-‐fosfato (Xu-‐5P), un
intermediario de la vía de las pentosas fosfato, como un posible mediador que
induce laentradadeChREBPenel núcleo. Elmecanismo implica laactivaciónde la
fosfatasa 2A (PP2A), que defosforila ChREBP en el residuo Ser196. En el núcleo
una segunda defosforilación en el residuo Treo666, PP2A-‐inducida, le permite al
factor ChREBP unirse a las secuencias ChoRE de los genes blanco, induciendo su
transcripción (132). Otrosmetabolitos (glucosa-‐6-‐fosfato (Glu-‐6-‐P) y fructosa 2,6-‐
bisfosfato (F-‐2,6P2)) también se han propuesto como activadores de ChREBP. Los
trabajos de Dentin y col (133), señalan al metabolito Glu-‐6-‐P, como la molécula
fundamental de activación de ChREBP, ya que demuestran que la sobreexpresión
de la enzima glucosa-‐6-‐fosfato deshidrogenasa (G6-‐PDH) suprime la actividad de
ChREBP a través de la disminución de los niveles de Glu-‐6-‐P y, viceversa, la
deleción de G6-‐PDH incrementa la actividad transcripcional de ChREBP por
aumento de los niveles de Glu-‐6-‐P. Por otra parte, el metabolito F-‐2,6P2 que se
sintetizaapartirde fructosa-‐6-‐fosfato (F-‐6-‐P) yesdegradadodenuevoaF-‐6-‐Ppor
la acción de la enzima bifuncional fructosa 6-‐fosfofructo-‐2-‐quinasa/fructosa-‐2.6-‐
bisfosfatasa (PFK-‐2/FBPasa2), ha sido implicado en la respuesta de ChREBP a
glucosa en hepatocitos. Se ha comprobado a este respecto que la depleción
selectiva de F-‐2,6P2, por una variante deficiente de la actividad bisfosfatasa de
PFK-‐2/FBPasa2, inhibe launióndeChREBPasusgenesblanco(134).
Regulacióntranscripcional deChREBP
Losmecanismosmoleculares que subyacenen la regulación transcripcional
del gen
ChREBP
no son bien conocidos. Se ha sugerido que ChREBPpuede regular
su propia expresión en respuesta a glucosa (126), pero estudios recientes han
mostrado que LXR y el receptor de la hormona tiroidea ß (TR-‐ß) son los
reguladores trascripcionales básicos de este factor enel hígado, por suuniónen la
regiónpromotoradel gena los elementos de respuesta, LXRE1yLXRE2 (Figura2)
(135,136). El heterodímero LXR/RXR presenta una gran afinidad por LXRE1,
regulando al alza la transcripción de
ChREBP
como gen diana directo de LXRα
(135). Cha y Repa (135) encuentran que el tratamiento con agonistas de LXR y
RXRs aumenta hasta 6 veces el ARNmde ChREBP en el hígado del ratón salvaje,
pero no en el doble
knockout
de LXR (LXRαß
-‐/-‐
). Además, el hecho de que la
deficiencia en LXRdisminuya hasta un 80%la lipogénesis hepática, un porcentaje
superior al producido por la deleción independiente de SREBP-‐1c (50%) (100) y
ChREBP (60%) (137,138)), señala la dependencia directa de ambos respecto a la
estimulación de LXR para ejercer sus funciones. El receptor nuclear TR-‐ß, por su
parte, previa dimerización con RXR (TR-‐ß/RXR), también regula positivamente la
expresióngénicade
ChREBP
por suuniónespecífica a la secuencia LXRE2, perono
