An. Real. Acad. Farm. vol 80 nº 1 2014 - page 30

Elvira López-­‐OlivaMuñoz, EmiliaMuñozMartínez
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ratón (124). La proteína presenta varios dominios: una señal de localización
nuclear (NLS), una señal de exportaciónnuclear (NES), losdominios bHLH-­‐LZyLZ
y dominios de poliprolina. Además, contiene unmodulo sensible a glucosa (GSM),
que a su vez, consta de un dominio inhibidor a baja glucosa (LID) y un elemento
conservado de activación en respuesta a glucosa (GRACE). LID, a su vez, presenta
la región conservadaMONDO (MCR) I-­‐IV, y GRACE contieneMCR V (122). Por su
parte, la isoforma ChREBPß solo contiene GRACE en el módulo GSM (123). La
expresión de ambas isoformas de ChREBP es ubicua, aunque muy abundante en
hígado, TAB y tejido adiposo marrón (TAM), pero difiere en su localización
intracelular. ChREBPα se sitúa en el núcleo y en el citosol celular, mientras
ChREBPß presenta localización nuclear. En respuesta a altas concentraciones de
glucosa, ChREBPα es rápidamente relocalizado desde el citosol hacia el núcleo
(125). Una vez en el núcleo ChREBP debe unirse al elemento de respuesta a
carbohidratos (ChoRE), en la región promotora de los genes glucolíticos y
lipogénicos, lo que requiere la heterodimerización de ChREBP con la proteínaMlx
(Max-­‐likeprotein), unmiembrode la familiadeFT(bHLH-­‐LZ),Myc/Max/Mad, que
es un cofactor obligado de ChREBP en la regulación de estos genes hepáticos. Se
configura así el complejoChREBP/Mlx como el principalmediador de la expresión
génicaenrespuestaaglucosa (126).
Regulaciónde laactividaddeChREBP
Se han postulado varias modificaciones postraduccionales que regulan la
actividad de ChREBP en respuesta a glucosa.
El mecanismo de
fosforilación/defosforilación, el mejor caracterizado, puede actuar como un
regulador positivo o negativo de ChREBP y tiene gran importancia para su
localización intracelular. Así, la proteína-­‐quinasa activada por AMPc (PKA) y la
AMPK, regulan negativamente ChREBP, mediante la fosforilación de los residuos
Ser196, Ser626yTreo666(PKA) ydeSer568(AMPK)desumolécula, reteniéndolo
en el citosol en respuesta a bajas concentraciones de glucosa, a dietas HFD o en
situaciones de ayuno (127)
,
mientras que por el contrario, la defosforilación de
ChREBP en el residuo Ser196, induce su entrada en el núcleo en respuesta a la
sobrecarga de glucosa (128)
.
Otras posibles modificaciones postraduccionales de
ChREBP son la acetilación en el residuo Lys 67, por acción del coactivador p300
con actividad histona acetiltransferasa (HAT) (129) y la O-­‐glicosilación por
activaciónde laO-­‐N-­‐acetilglucosamina-­‐transferasa (OGT), enzimaque transfiere el
monosacárido N-­‐acetilglucosamina a los residuos Ser/Treo de ChREBP (130).
Ambas son reguladores positivos del factor, aumentando sus niveles y su
capacidad de transcripción
.
En este sentido se ha observado que el aumento de la
acetilación y la o
-­‐
glicosilación de ChREBP, bajo condiciones de hiperglucemia
(ratón
ob/ob y db/db),
incrementan su activación, favoreciendo el desarrollo de
esteatosishepática (129
,
131).
1...,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29 31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,...238
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