SREBP-‐1c, ChREBPy LXR…
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degradación del receptor, mecanismo importante para su reciclaje y activación
(165). Además, la fosforilación de LXR por PKA, que regula negativamente la
actividad de LXR, impide la transcripción de
SREBP-‐1c
en los hepatocitos (166).
Otra importante modificación de LXR es la sumoilación, que resulta fundamental
para la transactivaciónde losgenesantiinflamatorios (160).
Por otraparte, enestudios
in vitro
e
in vivo
, seha observadoque la insulina
estimula al alza la expresióndel ARNmde LXRα enhepatocitos
,
mientras que este
disminuye, junto a la de otros genes lipogénicos (ACC, FAS), en los ratones
knockout
LXRα
-‐/-‐
y LXRαß
-‐/-‐
tratados con la hormona (167), lo que confirma el
papel fundamental deLXRcomosensorde la insulinaen laestimulación fisiológica
de la expresión de
SREBP-‐1
(94). El mecanismo propuesto sugiere que la insulina
inhibiríapor fosforilaciónmediante laproteínaquinasaB(PKB), la formaactivade
FoxO1, eliminando su efecto inhibidor sobre la unión de LXR a los LXREs del
promotor de
SREBP-‐1c
, favoreciendo su transcripción (168)
.
Por último, los RN
PPARα y PPARγ son reguladores positivos de la expresiónde LXR (169), mientras
el receptor X farnesoide (FXR), un FT que es activado por los ácidos biliares,
reprime la actividad de LXR mediante la inducción de la proteína SHP (s
mall
heterodimer partner
), un RN huérfano, atípico, que no contiene el dominio DBD
(170).
LXRyelmetabolismodel colesterol
LXR fue inicialmente identificado por su función de sensor nuclear del COL
(138, 149). Su función, esencial enelmetabolismoy enel aclaramientodel COL en
respuesta a oxiesteroles y a agonistas sintéticos, contribuye a la eliminación del
exceso de COL en el organismo. Estudios en modelos trangénicos de ratón han
puestodemanifiesto que LXR induce la síntesis de ácidos biliares a partir del COL
hepático, regulando al alza el gen
CYP7A1
que codifica a la colesterol-‐7α-‐
hidroxilasa, enzima limitante de dicha síntesis (149), mientras que por el
contrario, el hígado del ratón LXRα
-‐/-‐
alimentado con una dieta alta en COL,
presenta una sobrecarga de COL esterificado (171). La administración
in vivo
de
agonistas de LXR también incrementa el aclaramiento del COL mediante la
regulación al alza de la expresión de genes relacionados con la absorción, la
excreciónyel transporte reversodel COL (RCT), como los transportadoresABCA1,
ABCG1/ABCG4 y ABCG5/ABCG8 en hígado, intestino ymacrófagos (172). En este
sentido, el hecho de que la inducción de la proteína ABCA1 intestinal por
activación de LXRα eleve las lipoproteínas HDL en plasma, parece indicar que el
efecto sobre el RTC se produce fuera del hígado y sugiere que el LXR intestinal
tiene importanciaen labiogénesisdelHDL-‐colesterol, víaABCA1(173)
.
Además, el
aumento de la expresión de la apolipoproteína E asociada a HDL, que facilita el
flujo del COL celular, ha sugerido un papel protector de LXR en la aterosclerosis
(174).
