An. Real. Acad. Farm. vol 80 nº 1 2014 - page 38

Elvira López-­‐OlivaMuñoz, EmiliaMuñozMartínez
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Debido a sus funciones antiaterogénica, antidiabética y antiinflamatoria, en
los últimos años se ha intentado el uso en terapéutica de LXR y de sus agonistas,
pero suutilización se ha visto limitada por el efecto deletéreo que genera sobre el
metabolismo lipídico desarrollando hígado graso. La búsqueda de nuevos
agonistas de LXR que manteniendo sus efectos beneficiosos puedan reducir al
mismo tiempo losprolipogénicos, ha sido intensa, aunqueenprincipio laaparición
de otros efectos colaterales en algunos compuestos, ha conducido a abandonar su
uso. Actualmente sin embargo, la investigación se orienta en la síntesis de
moléculas que puedan disecar las funciones individuales ymuy específicas de los
subtipos de LXR, obviando así, los efectos indeseados (201). En relación a un
posible tratamiento de la esteatosis y de otras enfermedades metabólicas, muy
recientemente se ha descrito un agonista inverso de LXR (SR9238), hepato-­‐
selectivo, que suprime además de la colesterolemia, la lipogénesis y el daño
hepáticos en unmodelo experimental de obesidad inducida por dieta HFD, lo que
abreuncaminomuy relevanteen laprevencióndelHGNAyquizáde suprogresión
a la EHNA (202). Sin embargo, para cumplir con el objetivo de obtenermoléculas
beneficiosas enel tratamientodel HGNAyEHNA, la investigaciónactual se orienta
hacia el estudio de la interacción funcional entre LXR, SREBP-­‐1c y CHREBP con
otros reguladores del metabolismo de glúcidos y de lípidos tales como el receptor
FXR, el receptorXpregnano(PXR), el receptor constitutivodeandrostano(CAR), el
receptorde lavitaminaD(VDR) y los receptoresde la familiaPPARs (αβyγ), a fin
de poder conocer en toda su dimensión, la regulación molecular de la vía
lipogénica y su proyección en la patogenia de la esteatosis y su progresión a la
EHNA, abriendo la posibilidad de encontrar nuevas dianas, útiles en la terapia de
estaenfermedad(194) (203)(204).
CONCLUSIÓN
En losúltimosaños sehaprogresadode formasustancial en lacomprensión
de losmecanismosmolecularesycelularesque subyacenen lapatogeniadelHGNA
y su progresión hacia la EHNA. El HGNA puede ser considerado como la
manifestación hepática del síndrome metabólico cuya primera causa es la RI. El
acúmulo de TG en los hepatocitos es básicamente el resultado del aumento del
aportedeAGLcirculantes yde la lipogénesis
denovo.
Los factoresde transcripción
SREBP-­‐1c, ChREBP y LXR, forman una red funcional interactiva que regula al alza
la transcripciónde genes que codificanenzimas de labiosíntesis de losAGyde los
TG en respuesta a insulina, glucosa y oxiesteroles y que están implicados en el
desarrollo del HGNA. Los datos actuales permiten dirigir la atención en varias
direcciones: el estudio del papel diferencial y específico que el factor ChREBPβ
parece tener en el hígado respecto al TAB, endonde se postula un efecto reductor
de la lipogénesis
de novo
y de la RI en la obesidad humana (205); un mayor
1...,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37 39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,...238
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