SREBP-‐1c, ChREBPy LXR…
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Interacciónde insulinayLXRenel control deSREBP-‐1c
El control transcripcional de
SREBP-‐1c
por insulina requiere la presencia
del receptor LXR (Figura 2). LXR altamente expresado en el hígado forma
heterodímeros (LXR/RXR) con el receptor del ácido 9-‐
cis
retinoico (RXR), que en
estado basal se une a los elementos de respuesta LXREs en el promotor de sus
genes blanco (92).
SREBP-‐1c
es un blanco directo de LXR, ya que contiene dos
elementos de respuesta a LXR en su promotor (LXRE1, LXRE2), que son
fundamentales para la regulación de su transcripción (93), puesto que la insulina,
requiere la cooperaciónde las secuencias LXREySRE, para inducir la expresiónde
SREBP-‐1
(94). De acuerdo con esto, el tratamiento con un agonista de LXR
incrementa significativamente la transcripción del gen
SREBP-‐1c
, aun en
condiciones deuna sobrecargade esterol (95),mientras que el tratamiento conun
antagonista de LXR bloquea la activación de la transcripción de
SREBP-‐1
por
insulina (94). Sinembargo, el incrementodelARNmdeSREBP-‐1cmediadoporLXR
parece ser insuficiente para lamaduración completa de n-‐SREBP-‐1c, lo que se ha
atribuido a un procesamiento proteolítico limitado, ya que LXR aumenta la
expresión de la proteína Insig
-‐
2, con la subsiguiente retención de SREBP-‐1c en el
RE. Por el contrario, en presencia de insulina, que regula a la baja Insig-‐2, se
incrementa el transporte del complejo SREBPs-‐SCAP al Golgi, aumentando la
lipogénesis, loqueha sugeridoque la interacciónde insulinayLXRenel control de
Insigpodríaserunmecanismoprotectordel excesode lípidos (96).
EstadonutritivoySREBP-‐1c
El estado nutritivo es también un importante regulador de SREBP-‐1c en
hígado, TAB y músculo esquelético. Su expresión disminuye con el ayuno y se
incrementa por realimentación conuna dietaHCD, a consecuencia del aumentode
la glucemia y de la insulinemia (97).Se ha sugerido a este respecto que la glucosa
tiene un efecto regulador sobre SREBP-‐1c mediante una acción directa a nivel
transcripcional (98), aunque este concepto está en plena investigación. Sin
embargo, sehademostradoqueen respuestaa carbohidratos se requiere la acción
sinérgica de ambos factores de transcripción, SREBP-‐1c y ChREBP, sensible a
glucosa, para regular los genes glucolíticos y lipogénicos (99), ya que se ha
observadoque ladeleciónde SREBP-‐1c enel ratón sometidoaunadietaHCD, solo
induce una disminución del 50% en la síntesis de AG, lo que ha sugerido que la
actividaddeSREBP-‐1cnoparece ser suficiente, ensímisma, paraestimular la total
expresiónde estos genes (100). Por otra parte, dietas altas en grasa saturada (86)
y en fructosa (101) aumentan la respuesta lipogénica en el hígado a través de la
activación de SREBP-‐1c mediada por el coactivador PGC-‐1β, mientras que por el
contrario, losAGPUFAdisminuyen la cantidaddel nSREBP-‐1cmaduroal inhibir la
proteólisis del factor SREBP-‐1c, a través de la regulación del catabolismo
proteasómicode Insig, (102).
