SREBP-‐1c, ChREBPy LXR…
23
reemplazada por elmodelode lipotoxicidad, que parte de la premisa de que todos
los posibles determinantes, metabólicos e inflamatorios de la EHNAno actúanpor
separado, sino que son interactivos y colaboran en la progresión al daño tisular
(50). Entre los factores que contribuyen a la progresión a la EHNA, la disfunción
mitocondrial, el estrés oxidativo y la disminución de la capacidad de defensa
antioxidante tienen un papel importante (Figura 1). La aparición de cambios
ultraestructurales y funcionales en lasmitocondrias de pacientes con EHNA se ha
propuesto como un índice de la progresión de la enfermedad (51). También la
elevada generación de especies reactivas de oxígeno (ERO), potencialmente
tóxicas, por un aumento excesivode la oxidaciónde los AGpor la víamitocondrial
y /o no mitocondrial (52), puede considerarse como una causa directa de la
disfunciónde lasmitocondrias, puestoque interfieren con la cadena respiratoria y
la integridad del DNA mitocondrial (53). Recíprocamente, la disfunción de la
cadenade la fosforilaciónoxidativaydel transportedeelectronespuedecontribuir
al desarrollo de la esteatosis, al inducir la inhibición de la ß-‐oxidación (54). El
aumento de productos de la lipoperoxidación (LPO), como el malondialdehido
(MDA) y el 4-‐hidroxinonenal (4HNE)(55), amplifican el efecto de las EROal dañar
las membranas e inactivar las macromoléculas celulares, lo que intensifica la
disfunciónmitocondrial yperpetúa la produccióndeERO. El aumento consecutivo
de la permeabilidadde lamembrana externamitocondrial permite la liberación al
citosol de proteínas proapoptóticas, que inducen la muerte de los hepatocitos y
favorecenel desarrollode la inflamacióny la fibrosis (56). LasEROy losproductos
de LPO, inducen también la síntesis de citoquinas proinflamatorias como TNFα,
TGF-‐ß (factor de crecimiento transformanteß) y las interleucinas IL-‐6 y IL-‐8 (57),
a través de la activación de las vías del factor nuclear Kappaß/I kappaß quinasa
(NF-‐
K
B/IKKβ) y de la proteína activadora 1/c-‐Jun N-‐terminal quinasa 1 (AP-‐
1/JNK1) propiciando, además del mantenimiento de la RI, la muerte celular
(TNFα;TGF-‐ß), la quimiotaxis de los neutrófilos (IL-‐8), la formación del infiltrado
inflamatorio y la activación de las células de Kupffer (58). El reclutamiento y la
activación de las células de Kupffer, que pasan de un fenotipo de macrófagos
antiinflamatorios (M2) a un fenotipo proinflamatorio (M1), es crítico para la
propagación de la inflamación y del daño tisular (59). Las células de Kupffer
también inducen fibrosis mediante la estimulación paracrina de las células
estrelladas (HSC), las cuales proliferan y se activan, induciendo su transformación
en miofibroblastos profibrogénicos, que incrementan la matriz extracelular al
sintetizar colágeno, proteoglicanosehialuronato(60).
El estrés del retículo endoplásmico (RE) es un mecanismo recientemente
implicadoen lapatogeniayen laprogresióndeEHNA(Figura1) (61,62). Cualquier
alteración en la homeostasis del RE que afecte la capacidad de plegado de las
