Elvira López-‐OlivaMuñoz, EmiliaMuñozMartínez
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CoA oxidasa (
AOX1
) en el ratón (39). Por el contrario, la sobreexpresión de los
genes de la familia
CYP4A
de
ω-‐
hidroxilasasmicrosomales, enpacientes conEHNA
y en animales alimentados con una dieta HFD, ha sugerido una posible función
protectora de estos enzimas sobre la toxicidad lipídica (40), al detoxificar los
ácidosdicarboxílicosderivadosdel excesodeAG, altamente tóxicos.
El receptor nuclear PPARα (receptor activado por proliferadores de
peroxisomasα) es el reguladorprincipal de laoxidaciónde losAG. Laactivaciónde
PPARα induce la expresiónde genes involucrados en laßy la
ω-‐
oxidación (41, 42)
y, por ello, su inactivación puede inducir HGNA, como se ha observado en ratones
knockout
de PPARα en condiciones de ayuno o alimentados con una dieta HFD
(43,44). Por el contrario, la estimulación de PPARα con su agonista fenofibrato
mejora laesteatosishepáticaenel ratón(45).
SecrecióndeVLDL
El hígado secreta TG en forma de partículas VLDL, que son transportadas
hacia los tejidos periféricos y son convertidos en lipoproteínas de baja (LDL) e
intermedia (IDL) densidad, por la enzima lipoproteínlipasa. Pacientes conHGNAy
EHNApresentanuna sobreproduccióndeVLDL en comparación con sujetos sanos
(46), lo que se debe amodificaciones en el ensamblaje y en la secreciónde TG. En
elHGNA, ladisponibilidadde lípidosparael ensamblajeaumenta, a loqueseañade
la incapacidadde la insulinaparadisminuir laproduccióndeVLDL (47). Debido al
aumento de TG, la apolipoproteína-‐B100 (apo-‐B100) no se degrada y la expresión
de la proteína de transferenciamicrosómica (MPT) se eleva a consecuencia de la
sostenida localización de FoxO1 (
forkhead box-‐O1)
en el núcleo (48), lo que
favorece el aumento de la trigliceridemia observada en estos pacientes. Sin
embargo, aunque la exposición crónica a insulina induce mayor producción de
VLDL, el incremento de su secreción no compensa la excesiva formación de TG,
manteniéndose la esteatosis. Además, la secreción de apo-‐B100 no se incrementa,
lo que sugiere que su producción parece limitar la capacidad del hígado para
exportar losTGhepáticos (Figura1)(48).
PATOGENIADEEHNA
Deesteatosisaesteatohepatitis
El mecanismo de la progresión del HGNA a la EHNA es todavía poco
conocido. Se atribuye a la interacciónde diferentes factores, tanto genéticos como
ambientales, cuya secuencia es desconocida. El modelo tradicional para explicarlo
es la hipótesis del doble impacto (“two-‐hit hypotesis”) (49), que postula una
evolución desde la esteatosis, “primer impacto”, en la que el exceso de grasa hace
al hígado más susceptible a otras noxas, denominadas en conjunto ”segundo
impacto”, queasuvezconducena laEHNA. En laactualidad, esta teoríaestásiendo
