C. Avendaño
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en lasmitocondrias, esunmiembrode la superfamiliadehidrolasasysedenomina
MTH1(MutTHomolog1).
Como la producción del monofosfato, en contraposición al difosfato, es
importante para evitar la regeneración de 8-‐oxo-‐dGTP por la acción de la
nucleótidodifosfato cinasa, la acciónde la hidrolasaMTH1 es esencial para que se
produzca la replicación del ADN (6). Por otra parte, como esta enzima no es tan
esencial en las células normales, que poseen un metabolismo regulado capaz de
evitar el daño a los componentes de los nucleótidos, si se inhibe esta enzima se
originan roturas de la doble hebra que son letales especialmente para las células
cancerosas.
La estructura cristalina del complejo que forma la enzima MTH1 humana
con8-‐oxo-‐dGMPmuestraqueel nucleótidoseenlazaenunaconformación
anti
, sin
interacciones entre el grupo 8-‐oxo y la proteína, lo que sugiere que el
reconocimiento específico depende de la estabilización de la forma tautómera
enólicade8-‐oxo-‐dGTP(7).
Enel año2004, seobservóqueen los ratonesdeficientes en laexpresiónde
MTH1 aumentaba la susceptibilidad a la carcinogénesis espontánea y que en los
pacientes con distintas enfermedades neurodegenerativas se producía una
acumulación de 8-‐oxo-‐dG. En los ratones deficientes en la expresión de las
proteínas OGG1 y MUTYH también aumentaba la susceptibilidad a la
carcinogénesis. OGG1 es una glicosilasa de ADNque elimina la 8-‐oxoG en el ADN,
minimizando suacumulaciónen los genomas celulares. MUTYHes una adenina/2-‐
hidroxiadenina ADN glicosilasa que elimina la adenina que se aparea con 8-‐oxoG,
suprimiendo de este modo la mutagénesis inducida por 8-‐oxoG. También se
observóunamayor carcinogénesis espontánea en las células hepáticas, depulmón
o del intestino en ratones que carecían de MTH1, OGG1 y MUTYH (8) y que el
aumento de la incidencia de tumores pulmonares en ratones carentes deOGG1 se
eliminaba con la interrupcióndel gen
Mth1
(9), loque indicabaque laacumulación
de8-‐oxoGy/o2-‐OH-‐Apodíaprovocar lamuertecelular. Comoyahemos apuntado,
estos mecanismos de defensa frente al estrés oxidativo también juegan un
importante papel en la neuroprotección. De hecho, la 8-‐oxoguanina se acumula en
los genomas nucleares y mitocondriales con la edad,
y aumenta de forma
dramática en las neuronas dopaminérgicas del nigroestriado en los pacientes con
enfermedaddeParkinson, loquedemuestraque el dañooxidativoproducidoenel
ADNesun factorderiesgomuy importanteparaestaenfermedad(10).
