C. Avendaño
10
La tercera publicación es ligeramente anterior en el tiempo y proviene de
un grupo alemán de la Universidad de Marburgo, que identificó un complejo de
rutenio inhibidorMTH1muy potente y específico (3). Este complejo se descubrió
en la búsqueda de miméticos de ATP en los que un resto de adenina
convenientemente modificado se coordina con rutenio, de tal forma que la
estructura mimetiza la forma de los nucleótidos. Cuando el ligando 8-‐(piridin-‐2-‐
il)adenina (
1
) se sustituyó por el ligando 4-‐amino-‐6-‐(piridin-‐2-‐il)quinazolina (
4
),
suafinidadpor laenzimaMTH1 fueaproximadamente25000vecesmayor (ver los
valoresde laDL
50
entreparéntesis).
Los autores de estas publicaciones reconocen que se requerirámuchomás
trabajo para iniciar ensayos clínicos con estos inhibidores, aunque estas noticias
son relevantes al confluir distintas aproximaciones para la búsqueda de nuevos
antitumorales en una diana hasta ahora “abandonada”. La principal reserva
respecto al posible uso de estos agentes reside en que MTH1 también evita las
mutaciones en las células normales y protege al cerebro, por lo que su inhibición
puedeocasionarefectos secundarios indeseables.
“MTH1: THE STORY“
La inducción del estrés oxidativo es el principal efecto biológico de los
radicales libres de oxígeno (ROS), que puede definirse como una situación en la
que hay un desequilibrio entre la producción de estas especies y losmecanismos
dedefensa antioxidantes. El estrés oxidativopuededañar a cualquier biomolécula,
incluyendo lípidos, proteínas y ADN. El mecanismo de acción de la radioterapia y
de muchos fármacos antitumorales está basado, al menos en parte, en la
producción de radicales hidroxilo y otras especies reactivas de oxígeno que
producen un daño directo al ADN, principalmente por rotura de sus hebras y por
oxidación de bases pirimidínicas y púricas. Debido a la carga negativa de sus
grupos fosfato, el ADN funciona como un anión capaz de enlazarse a varios
cationes, incluyendo aquellos que, como el Fe
2+
y el Cu
+
, intervienen en la
producción de radicales hidroxilo a partir de peróxido de hidrógeno (reacción de
Fenton, Figura 1). La desoxiribosa también puede enlazarse con el hierro, lo que
N
N N
N N
NH
2
C
O
Ru
N
C
O
Ru
N
N H
2
N
CH
3
O
O
H
3
CO
OCH
3
1
(151
µ
M)
4
(6 nM)
