SREBP-‐1c, ChREBPy LXR…
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receptor de leptina) y modelos con EHNA inducida por dieta (HFD, HCD, alta en
fructosa, deficienteencolina-‐metionina, etc. (12).
Resistenciaa la insulinaen laesteatosis
El origen de la infiltración grasa del hígado es relativamente comprendido.
Se acepta hoy que laRI es un factor primordial en el desarrollo y progresiónde la
enfermedad. Se ha sugerido a este respecto que la RI periférica sería el primer
acontecimiento que originaría un aumento del flujo de AGL al hígado, mediante la
reducción del efecto supresor de la lipólisis por insulina en el tejido adiposo
(Figura1). EnelHGNA, comoenotrosmodelosdeRI, el hígadosehace resistentea
laacciónde lahormona, incrementando lagluconeogénesisy laglucogenólisis (13)
mientras que, por el contrario, responde a la hiperinsulinemia aumentando la
transcripción de los genes lipogénícos. El aumento en la producción de glucosa
hepática acoplada a su menor captación periférica acentúa la hiperglucemia e
incrementa la secreción de insulina, aumentando todavía más la lipogénesis
hepática (14). Sin embargo, no está claro si la RI hepática es la causa o la
consecuencia de la esteatosis (15). Algunos estudios señalan una asociación entre
el HGNAy laRI, yaque el decrecimientode losTGhepáticos se correlaciona con la
mejora de la sensibilidad a la insulina (16). Sin embargo, se ha sugerido
recientemente que especies lipídicas como los ácidos grasos saturados (AGS), los
diacilgliceroles (DAG) o las ceramidas, son los verdaderos determinantes de su
desarrollo (17,18) y no los TG, que podrían ejercer una acción protectora, al
tamponar el exceso de AG. En este sentido, aunque la relación entre los DAG y la
resistencia insulínica no se ha podido confirmar en modelos que sobreexpresan
enzimas de la esterificación, como ladiacilglicerol-‐acil-‐transferasa-‐2 (DGAT2) (19)
osebloquea la secrecióndeVLDL(20), en losquesemuestraunaclaradisociación
entre esteatosis y RI, en variosmodelos de HGNA, no obstante, se ha demostrado
que los DAG como intermediarios del metabolismo de los AG inducen RI
interfiriendo con la señalización la de insulina, mediante la activación de la
proteína-‐quinasaCε (PKCε) que fosforila los residuosde serinaen los sustratosdel
receptor de insulina (IRS-‐1/2), alterandomás adelante en lavía, la actividadde las
quinasas fosfatidil inositol-‐3-‐quinasa (PI3-‐K)yAkt (21)(22).
