Efectos cardioprotectores de reducción de tamaño del infarto de miocardio…
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membrana esfingomielina (5). De una manera importante, se ha demostrado
recientemente que S1P reduce el daño por I-R en el hígado (6), riñón (7), páncreas
(8), y en el cerebro (9). En experimentos
in vitro
, S1P aumenta la supervivencia del
cardiomiocito en condiciones de hipoxia (10,11), y reduce el tamaño del infarto en
experimentos
ex vivo
de preparaciones de corazones aislados (12,13). Además,
experimentos
in vivo
iniciales también apoyan el papel cardioprotector de S1P en
ratones durante el IAM (14,15).
Nuestra estrategia final consiste en aplicar un fármaco antiapoptótico al
paciente que sufre un IAM ya durante el traslado en ambulancia del paciente al
hospital, es decir antes de la reperfusión. Para facilitar la aplicación de nuestros
hallazgos a la práctica clínica, elegimos un agonista de los receptores de S1P (S1P-
R). Fingolimod, un derivado sintético de la miriocina (un metabolito del hongo
Isariasinclairii
), es el único agonista de S1P-R disponible para el uso clínico en
humanos (16). Fingolimod reduce las recurrencias y las lesiones en cerebro
(medidas por resonancia magnética) en pacientes con esclerosis múltiple
recurrente-remitente (17,18), y fue aprobado por la Asociación Americana de
Medicamentos y Alimentos (FDA) en Septiembre de 2010 como tratamiento de
primera línea para estos pacientes. Además, la activación de S1P-R mediada por
Fingolimod podría ser una terapia prometedora con el objetivo de mejorar la
recuperación del miocardio durante el IAM. De hecho, estudios preliminares han
demostrado que Fingolimod reduce la apoptosis del cardiomiocito en
experimentos
in vitro
en condiciones de hipoxia (4,19-21). Sin embargo, aunque
estos estudios preliminares son muy prometedores, el efecto cardioprotector de
Fingolimod no se han estudiado todavía en modelos
in vivo
.
Nuestra hipótesis consiste en que la activación de S1P-R con Fingolimod
durante la isquemia reduce la apoptosis de los cardiomiocitos dando lugar a un
aumento de la recuperación miocárdica, disminución del tamaño de infarto y
reducción del remodelado del VI en un modelo porcino de I-R.
2. MATERIAL Y MÉTODOS
2.1. Diseño del estudio
Utilizamos cerdos Yorkshire albinos (20±2kg) para este estudio, que fueron
alojados en un animalario acreditado por la Asociación para la Evaluación y
Acreditación del Cuidado de Animales de Laboratorio. Todos los experimentos se
realizaron manteniendo a los animales anestesiados. Justo antes de la inducción
del IM se realizaron ecocardiografías 2D y 3D. Seguidamente se llevó a cabo un
modelo de I-R tal y como está descrito previamente por nuestro grupo (22).
En el primer grupo de animales, indujimos IAM en 10 cerdos (5 tratados con
Fingolimod 1mg/kg IV 15 minutos antes de la reperfusión, 5 controles), que fueron
