LuisGarcía-‐Sevillano
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explicancasi completamente laasociaciónentreel CMHyel riesgodepresentarAR
(14). Parece ser que se producirían alteraciones a nivel de la regulación post-‐
transcripcional, dando lugar a proteínas citrulinadas, que son reconocidas como
extrañas, desencadenando la producción de anticuerpos (Ac) contra estas
proteínas en el inicio de la enfermedad (15). Posiblemente los linfocitos T que
reconocerían estos auto-‐antígenos citrulinados presentados a través del CMH,
estimularían a las células B en la secreción de Ac contra las proteínas citrulinadas
(ACPA). Sorprendentemente se ha observado que la asociación entre los alelos
HLA-‐DRB1yel riesgodepresentarARsolamente tuvo lugar con lapresenciade los
ACPA (16,17). También se han encontrado alelos HLA-‐DRB1*13:01 que podrían
proteger frente al desarrollo de la AR(12). Fuera de la región del CMH se han
identificado otros lugares en los genes relacionados con la AR como la
“peptidylargininedeiminasetype 4”(PADI4), “proteintyrosinephosphatase non-‐
receptor type22”(PTPN22), el antígeno4asociadoal linfocitoTcitotóxico(CTLA4),
“TNFReceptor AssociatedFactor/Complement component 5” (TRAFI/C5), “Signal
transducer and Activator of Transcription 4” (STAT4), “Tumor Necrosis Factor
Alfa-‐Induced Protein 3” (TNFAIP3), etc. También hay una relación probable entre
la AR y los genes que codifican la cascada metabólica del factor nuclear kappa B
(NF
Κβ
) (CD40, CD244, CDK6, CCL21, PRKCQ, TNFRSF14, PIP4K2C, IL-‐1B, IL-‐2RB,
IL-‐2RA) (18). Para muchos de ellos todavía no se conocen los polimorfismos
funcionales (12).
En cuanto a los factores ambientales implicados en el origen de la AR, no
hay consenso para ninguno de ellos (19). Algunos factores de riesgo pueden ser
comunes a otras enfermedades autoinmunes. Así, en una revisión sistemática, se
ha observado un incremento de la prevalencia de tiroiditis autoinmune y diabetes
mellitus insulinodependiente en los pacientes con AR y una asociación inversa
entre la esclerosis múltiple y AR (20). En las mujeres la AR se desarrolla
frecuentemente en períodos en los cuales las hormonas esteroideas fluctúan
mucho, comopor ejemplo el post-‐partoy laperimenopausia (21). Es probableque
desde antes del nacimiento empiecen a acumularse los factores de riesgo como
puede ser el peso al nacer y la composición genética del CMH de la madre, que
influirán en el desarrollo de la AR (22, 23). Fumar tabaco es uno de los factores
ambientalesmás fuertemente asociados al riesgo de presentar AR. Se ha estimado
que el riesgo es aproximadamente el doble en los fumadores que en los no
fumadores, especialmente en los hombres que fuman bastante y con factor
reumatoide (FR) positivo (24). Además aquellos fumadores y ACPA tenían una
mayor susceptibilidadgenéticadepresentarAR(genesdel epítopo compartidodel
CMH) (25). También estudios recientes confirman una peor respuesta al
tratamiento de la AR en aquellos pacientes fumadores (26). Otros factores
potenciales pueden ser factores asociados al trabajo (27), como polvo de sílice,
aceitesminerales, etc. Algunosdatos indicanqueunconsumomoderadodealcohol
