Envejecimiento cerebral normal y patológico …
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dispone de pocos cerebros de adultos “normales” de entre 30 y 60 años para su
estudio y muy pocos de ellos se utilizan para detectar cambios sugerentes de
degeneración o involución senil para que pueda concluirse de manera firme si
existe un inicio hacia la senilidad patológica desde la madurez del estado adulto o
bien desde la involución cerebral senil normal. En esta situación, la investigación
de individuos o de cerebros que puedan ser definidos como pertenecientes a
entidades patológicas intermedias entre la “normalidad” del adulto y la EA
terminal, es de importancia capital. De momento sólo una entidad, la “alteración (o
deterioro) cognoscitivo (o cognitivo) leve” (ACL o DCL) (
“mild cognitive
impairement
”), parece estar ya asentada con criterios muy bien definidos para su
diagnóstico y con definiciones bastante precisas de las alteraciones
cognoscitivo/comportamentales y de algunos de los cambios en marcadores
proteicos y de estrés oxidativo (7, 8). Esta entidad parece que un plazo de tres a
cinco (o diez, según algunos otros autores) años evoluciona a EA, por lo que puede
ser considerada como una fase intermedia de la involución patológica EA (8, 9).
Otros estadios intermedios en este curso patológico (o EA prodrómica o EA
asintomática) todavía no han sido bien determinados, pero deben ser investigados
aquellos subgrupos de personas que puedan aislarse de alguna manera clara
cuando se hacen pruebas neuropsicológicas en los estudios epidemiológicos. En
todas las pruebas neuropsicológicas se fijan “puntos de corte”, generalmente por
consenso entre expertos para delimitar los individuos “normales” frente a los
“anormales” de la población estudiada. Estos puntos de corte deberían ser
revisados en profundidad para definir las subpoblaciones a estudiar y lograr
avances en la patogenia del envejecimiento patológico.
d) Envejecimiento en la evolución de los mamíferos, especialmente de los
primates no humanos.
Se ha dicho repetidamente que el problema más grave en el estudio de la EA
es que no existe ningún mamífero que padezca EA de manera espontánea o
inducida. Esta clásica aseveración ya no es totalmente cierta en la actualidad ya
que existen algunos “modelos Alzheimer” en mamíferos que pueden ayudar a
esclarecer el problema del envejecimiento normal y patológico/EA en el humano.
Especialmente consideraremos en esta revisión dos modelos: uno natural, los
primates no humanos, y otro experimental, los modelos transgénicos con
neuropatología alzhéimer (tratados a continuación).
Aunque la proteína precursora de amiloide, APP, es una proteína ancestral
de membrana que aparece evolutivamente en los primeros eucariotas y cuya
función sigue sin estar clara (incluyendo su posible actuación como canal iónico,
como proteína fijadora de metales como cobre, o de calcio, o como proteasa), no se
presenta como fuente de patología hasta los mamíferos, especialmente de manera
totalmente cierta en el hombre (76, 77). Además, a pesar de que su metabolismo
