Efectos cardioprotectores de reducción de tamaño del infarto de miocardio…
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(fosforilación) aguda y puntual de Akt da lugar a una disminución de la apoptosis,
la activación crónica de Akt y de ERK da lugar a hipertrofia, aspecto clave en el
remodelado adverso del VI (49) y relacionado con efectos negativos sobre el
miocardio (50). Por ello, la disminución de los ratios pAkt/Akt y pErk/Erk en el
tejido miocárdico remoto no infartado en los cerdos tratados con Fingolimod, un
mes después del IM, es un reflejo del menor remodelado del VI presente en este
grupo, mientras que la elevación de pAkt en el miocardio isquémico a las 24 horas
post-IAM en el grupo tratado con Fingolimod es el resultado de una mayor
activación de las rutas de supervivencia mediadas por S1P-R (resultado
consistente con una menos tasa de apoptosis en el grupo Fingolimod). La
reducción en la hipertrofia de los cardiomiocitos (tanto tamaño como perímetro) a
nivel histológico en el grupo Fingolimod apoya además esta disminución de la
hipertrofia del VI. Finalmente, la fibrosis miocárdica intersticial en el miocardio
remoto no isquémico, otro marcador de remodelado cardiaco (44,45,51), era
menor en los cerdos tratados con Fingolimod, lo que corrobora la prevención de
remodelado del VI producida por la activación de S1P-R.
La activación crónica de la respuesta neurohormonal, especialmente del
sistema nervioso simpático (52), es un componente principal en el remodelado del
VI. De hecho, los niveles plasmáticos de catecolaminas son un importante predictor
de la mortalidad cardiovascular en pacientes tras un IAM (53,54). En este estudio,
nos hemos enfocado en medir los productos de degradación de las catecolaminas
plasmáticas (metanefrinas) ya que presentan una mayor estabilidad y representan
la actividad neurohormonal a largo plazo (55). Curiosamente, los niveles
plasmáticos de metanefrinas eran menores en el grupo Fingolimod que en el grupo
control, lo que indica un menor remodelado post-IAM en los animales tratados con
agonismo de S1P-R.
Limitaciones del estudio
Nuestro estudio presenta varias limitaciones. En primer lugar no podemos
estar seguros de si los beneficios de Fingolimod en la prevención del remodelado
cardiaco post-IAM se deben exclusivamente a la reducción inicial del tamaño de
IAM o si la activación de S1P-R
per se
posee efectos anti-remodelado. De hecho, el
tratamiento crónico con Fingolimod previno el remodelado patológico del VI en
otro estudio en modelo murino de sobrecarga de presión (56). No obstante, dado
que nosotros administramos el fármaco a lo largo de un periodo de tiempo muy
limitado (pre-reperfusióny durante 3 días post-IAM), creemos que la prevención
del remodelado del VI en nuestro modelo se debe a una reducción del tamaño de
IAM y no a un efecto crónico directo de Fingolimod en el miocardio no isquémico.
Sin embargo, más estudios son necesarios para responder esta pregunta.
La enfermedad coronaria en humanos está asociada frecuentemente con
comorbilidades que no están presentes en este modelo animal como por ejemplo
