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Papel de S1P en el daño por I-R
Limitar el tamaño del infarto es de gran importancia puesto que se trata de
un parámetro clave en la morbilidad y mortalidad. La restauración del flujo
sanguíneo en el miocardio isquémico puede paradójicamente activar apoptosis
(daño por I-R), siendo la lesión por I-R responsable hasta del 50% del tamaño de
IAM (2,3). El lisofosfolípido SP1 ha sido reconocido recientemente como un
mediador clave en la fisiología celular (5). La esfingosina es un derivado del lípido
de membrana esfingomielina por la vía de las ceramidas. S1P es producto de la
fosforilación de la esfingosina, reacción catalizada por una esfingosinakinasa. El
concepto del reóstato de esfingosina fue introducido para expresar el balance
entre ceramida, que es proapoptótica, y S1P, que activa rutas de supervivencia
(27). Dado el papel fundamental dela apoptosis en el daño por I-R, la función de
S1P como antiapoptótico representa una nueva diana farmacológica para
disminuir este daño.
S1P promueve la supervivencia de los cardiomiocitos en experimentos
in
vitro
llevados a cabo en condiciones de hipoxia, tanto en células neonatales (10)
como en células adultas (11) de ventrículo de rata. S1P induce además resistencia
al daño por I-R en experimentos
in vivo
en corazones aislados de ratones (12) y de
rata (13) wild-type. Los ratones deficientes en esfingosinakinasa (la enzima
responsable de la síntesis de S1P) mostraban un daño miocárdico por I-R más
severo que los controles (28), mientras que la sobreexpresión de esfingosinakinasa
(mediante transfección con adenovirus) protegía al miocardio del daño por I-R
(14). Además, ratones deficientes en S1P-R mostraron un tamaño de infarto mayor
que los ratones controles (15). Asimismo, S1P es un mediador clave en el
precondicionamiento y en el postcondicionamiento, dos estrategias de
cardioprotección establecidas. De hecho, el precondicionamiento y el
postcondicionamiento reducen el tamaño de infarto en corazones
wild-type
pero
ninguno de ellos fue cardioprotector en corazones deficientes en esfingosinakinasa
o en S1P
-
R (13,28,29). Finalmente, se ha demostrado que HDL reduce el tamaño de
infarto
in vivo
(30); este efecto está mediado por S1P ya que el efecto
cardioprotector de HDL se pierde en ratones deficientes en S1P-R y durante el
tratamiento con antagonistas de S1P-R. Todos estos resultados apuntan hacia un
prometedor papel de S1P en la prevención del daño por I-R. Nosotros decidimos
estudiar Fingolimod en nuestros experimentos puesto que es el único agonista de
S1P-R aprobado por la FDA, lo que facilitaría la aplicación de esta estrategia
terapéutica a la práctica clínica.
La apertura del poro de permeabilidad mitocondrial (MPTP) es el
responsable final de la apoptosis mediada por el daño por I-R. En concreto, está
demostrado que la prevención de la apertura del MPTP reduce el tamaño del
infarto (31). La principal ruta molecular involucrada en la inhibición de la apertura
