Efectos cardioprotectores de reducción de tamaño del infarto de miocardio…
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del MPTP es la ruta RISK (32), que conlleva la fosforilación (activación) de Akt y
PKC-ε y la fosforilación (inactivación) de GSK3-β. De hecho, nuestros resultados
demuestran que Fingolimod da lugar a la activación de Akt y PKC-ε y a la
inactivación de GSK3-β a las 24 horas post-IAM. Estos datos son consistentes con
estudios
in vitro
preliminares que muestran que Fingolimod previene la apoptosis
de los cardiomiocitos expuestos a condiciones de hipoxia mediante la activación de
la ruta RISK (19), demostrando nuestros resultados el mismo proceso
in vivo
.
Como resultado, los cerdos tratados con Fingolimod presentaron una reducción de
la apoptosis celular medida por ensayo TUNEL y un incremento de la expresión de
la proteína antiapoptótica Bcl-2 24 horas después del IAM. Estos mecanismos
celulares serían la causa de la mejora en la recuperación del miocardio y a la
disminución del tamaño del infarto en los cerdos tratados con Fingolimod.
La activación de S1P-R con Fingolimod reduce el tamaño de infarto y mejora la
función sistólica del VI
Nuestros resultados demuestran que Fingolimod reduce el tamaño de
infarto, determinado por técnicas no invasivas (RM) y por tinción post-mortem
(TTC). Ambos métodos mostraron una reducción del 20% en el tamaño del infarto
en el grupo tratado con Fingolimod. Este resultado tiene mucha importancia ya
que el tamaño de infarto es un predictor independiente de pronóstico de
enfermedad cardiovascular, incluso tras ajustar por FEVI (33-37).
Existe siempre una variación entre animales en el tamaño de infarto debido
a las variaciones de la anatomía coronaria de cada animal. Para solucionar este
problema, no sólo medimos el tamaño de infarto sino que también calculamos el
área en riesgo (el miocardio sometido a isquemia que será necrosado si no se trata
a tiempo) (22,23). El miocardio preservado (la proporción de miocardio en riesgo
que es salvado con una intervención terapéutica, en nuestro caso el tratamiento
con Fingolimod) es 5 veces mayor en los cerdos tratados con Fingolimod que en los
cerdos control. Este hecho es de gran importancia ya que el miocardio preservado
per se
es un parámetro que predice de forma independiente eventos
cardiovasculares adversos, incluso tras ajustar con el tamaño de infarto (38).
Además, la reducción del tamaño de IAM se correlaciona con una mejora en
la FSVI. El grupo Fingolimod mostró una FEVI mayor a una semana y a un mes
post-IAM (tanto por RM como por Eco-3D) y una mayor recuperación de la FEVI
que el grupo control. Además el grupo tratado con Fingolimod presentó una mejor
reserva contráctil que el grupo control. Estos resultados son importantes ya que
tanto una FEVI más preservada (39) como la presencia de reserva contráctil
(36,40) indican ambos mejor pronóstico cardiovascular.
Encontramos asimismo que la deformación miocárdica estaba más
preservada en los cerdos tratados con Fingolimod. La FEVI es un parámetro
clínicamente muy utilizado pero que presenta ciertos inconvenientes (dependiente
