M. C. Avendaño López
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combinaciones han sido objeto de ensayos clínicos de fase I. AVI-6002 está dirigida
a evitar la expresión de las proteínas de la matriz VP24 y VP35, mientras que AVI-
6003 está dirigida a evitar la expresión de las proteínas VP24 y NP) (19). En ambos
caso se ha utilizado la metodología química denominada PMOplus,
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desarrollada
por la firma Sarepta Therapeutics. Los componentes de AVI-6002 son AVI-7537 y
AVI-7539, cada uno de los cuales es un oligómero de morfolino fósforodiamidato
en el que ciertos agrupamientos de tipo dimetilamina se han sustituido por anillos
de piperazina (ver la Figura 8). Recordemos que los oligonucleótidos con potencial
terapéutico, además de tener una afinidad selectiva con la secuencia de RNA a la
que se dirigen, tienen que evitar su degradación por las enzimas denominadas
nucleasas. AVI-7537 y AVI-7539, debido a la presencia de residuos de piperazina,
contienen cargas positivas que favorecen su interacción con el RNA vírico, que está
negativamente cargado.
Figura 8.- Estructura general de algunos oligonucleótidos. Morfolino fósforodiamidatos
componentes de AVI-7537 y AVI-7539.
7. ANTIMETABOLITOS INHIBIDORES DE RNA POLIMERASA RNA-DEPENDIENTE
El uso de antimetabolitos que inhiban la RNA polimerasa RNA-dependiente,
o causen mutagénesis letales cuando se incorporen al RNA viral, es otro enfoque
terapéutico de interés aunque, dada la facilidad de estos virus para sufrir
mutaciones, estos fármacos podrían desarrollar resistencias y quizás requerirían
su uso en combinación. Se conocen varios profármacos de estos antimetabolitos,
como BCX4430, favipiravir y brincidofovir, que inhiben la polimerase de RNA
dependiente de RNA de filovirus (Figura 9). El compuesto BCX4430 es un
azanucleósido análogo de forodesina, un fármaco huérfano indicado para el
tratamiento de varios tipos de leucemia, que se desarrolló primero como posible
