M. C. Avendaño López
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Independientemente de sus efectos sobre el tráfico de las células del
sistema inmune, fingolimod también tiene efectos beneficiosos sobre el CNS,
aunque todavía no se conocen bien. En la reciente publicación de
Nature
Neuroscience
que da título a este artículo, se ha demostrado que
se acumula en el
hipocampo de los ratones y que,
tras penetrar en el núcleo celular, análogamente a
lo que ocurre con el ligando natural S1P, su metabolito fosforilado (
FTY720-‐P
)
actúa de forma análoga a S1P (17), inhibiendo la histona desacetilasa 1 (HDAC1),
es decir, actúa por un mecanismo epigenético. Los grupos amino e hidroxilo de
FTY720-‐P y S1P podrían actuar aquí formado un quelato con el Zn
2+
, necesario
para la catálisis, de forma análoga a otros inhibidores HDAC que poseen un ácido
hidroxámico, por ejemplo SAHA.
Casi todos los inhibidores de HDACs inducen la expresión del gen
p21WAF1/CIP1
, que origina la inhibición de la formación del complejo ciclina D-‐
CDK4 y, en consecuencia, la parada del ciclo y la diferenciación celular. Por esta
razón tienen interés en el desarrollo de fármacos anticáncer (18), aunque los
cambios epigenéticos en un gen varían según sea el tipo de célula, el estado de
desarrollo y la edad del paciente.
Para investigar si FTY720-‐P puede afectar al aprendizaje y a la memoria
como otros inhibidores HDAC (19), se utilizaron ratones inmuno-‐deficientes, ya
que el sistema inmune tiene efectos complejos en el aprendizaje y la memoria (20).
De hecho se ha comprobado que, tras la extinción de la inmunidad adaptable en
ratones adultos, existe una relación entre la ausencia de linfocitos T y la pérdida de
la función cognoscitiva. La tranferencia de células T contra autoantígenos del SNC
reduce la pérdida de neuronas y los defectos funcionales post-‐traumáticos, y el
desarrollo de vacunas mediadas por células T podría ser prometedor para el
tratamiento de las demencias asociadas a la edad y de otras disfunciones
cognitivas asociadas al declive de la función inmune (21). Los autores de la noticia
que nos ocupa comprobaron que los ratones Sphk2
−/−
(SphK2 “knockout”),
carentes de la enzima que fosforila a esfingosina y a fingolimod, mostraban una
disminución en la extinción del miedo. La fosforilación nuclear de FTY720 por
SphK2 permite su enlace al dominio catalítico de las HDAC1, y su consiguiente
inhibición. Esto produce un aumento en la acetilación de ciertas histonas que
puede inducir un aumento en la transcrpción requerida para los procesos de la
memoria a largo plazo, incluyendo su extinción (Figura 6) (22).
Por lo tanto, fingolimod fosforilado, al inhibir HDACs en el hipocampo, es el
responsable de la extinción del miedo observada en ratones, y podría ser útil para
facilitar la supresión de memorias asociadas a acontecimientos adversos. Todavía
no se sabe si tendrá el mismo efecto en humanos y si será útil en el tratamiento del
TEPT
. Recientemente, un equipo de la Universidad Pompeu Fabra ha demostrado
