M. C. Avendaño López
458
que la forma biológicamente activa de fingolimod es el metabolito fosforilado (
S
)
FTY720-‐P, el cual se une especialmente a los receptores de esfingosina-‐1-‐fosfato
tipo 1 (S1P1)
1
en los timocitos y linfocitos, produciendo la internalización
aberrante de dichos receptores y dejando a la célula sin receptores disponibles
para la acción del ligando endógeno esfingosina fosfato (4). Esto impide la
migración de los leucocitos a los tejidos inflamatorios periféricos (5).
La fosforilación de fingolimod y de esfingosina está catalizada por la enzima
esfingosina cinasa 2 (SphK2) (6), que da lugar a los metabolitos activos (
S
)
fingolimod fosfato y esfingosina-‐1-‐fosfato (S1P), respectivamente (Figura 2).
Ambos compuestos compiten como sustratos por esta enzima y, a su vez, sus
metabolitos fosforilados compiten por los receptores S1P. Fingolimod fosfato es
agonista de los 5 subtipos de receptores que se conocen (S1P1–S1P5), siendo la
interacción con el receptor S1P1 particularmente importante.
Figura 2.-‐ Descubrimiento y mecanismo de acción de fingolimod.
El paso de los linfocitos T vírgenes (Tn, del inglés
naive
) y de los linfocitos T
centrales de memoria (TCM) (7) a la linfa desde los ganglios linfáticos es un
proceso dependiente de los receptores S1P1 y, cuando estos receptores se
destruyen por la acción del fingolimod, los linfocitos quedan retenidos de forma
reversible dentro de los ganglios. La estimulación de los receptores S1P1
1
Los receptores S1P son proteínas con 7 dominios de transmembrana acoplados a proteínas G.
HO
CH
3
NH
2
OH
Esfingosina
H
2
O
3
PO
CH
3
NH
2
OH
Esfingosina 1-fosfato (ligando natural de S1P1)
CH
3
OH
OPO
3
H
2
CH
3
OH
OH
NH
2
Fingolimod (
FTY720)
(
S)
Fingolimod fosfato (
FTY720-P)
(metabolito activo)
HO
2
C
H
3
C
OH
OH
H
2
N
OH
O
Myriocina
Manipulación
química
SphK2
Receptor de esfingosina-1-fosfato
(S1P1, 7 TM acoplado a prote’nas G)
Interacción
Interacción
inhibida
SphK2
NH
2
