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P. 8
Carmen Avendaño
bactericida frente cepas de resistencia intermedia. Aunque R
no fue activa frente a bacterias Gram negativas, sí lo fue
frente a la cepa asmB1 de E. coli, que carece de la O OH
membrana más externa, y no fue tóxica para las células de OPO OH
mamífero NJH/3T3 y HepG2 a 100 µg ml-1, que fue la
mayor dosis ensayada. Por otra parte, tras su uso repetido, O O
no se hallaron mutantes de S. aureus o M. tuberculosis. HO HO
6. MECANISMO DE ACCIÓN DE TEIXOBACTINA Ribitol
Pronto se observó que la teixobactina inhibe algún paso O
en la síntesis de péptidoglicano sin afectar a la síntesis de
ADN, ARN o proteínas y, de forma similar a la OH
vancomicina, el tratmiento de S. aureus con teixobactina a
dosis entre una a cinco veces superiores a la MIC produjo O OH
la acumulación de undecaprenil-N-acetilmurámico
pentapéptido. Otros experimentos pusieron de manifiesto O
que teixobactina no actúa como inhibidor enzimático, sino
que interacciona con el grupo pirofosfato y el primer resto D-Alanina H3C NH3 OPO
de azúcar presentes en precursores poliprenilados de la O O
pared bacteriana. De hecho, originó complejos estables O
con los lípidos I y II (Figura 5) que pudieron analizarse. H3C NH O Glicerol
HO O
N-Ácetilglucosamina O O
HO O PO
O
O
OPO
HO HO O
OH
Figura 7. Estructura representativa de un ácido teicoico.
O CH3 Cadena de un ácido RO
O teicoico OPO
NAM O PP Undecaprenilo O OH
OO O
CH2OH OHO OH
O OO OPO O PO O
O
O Pirofosfato de undecaprenilo O HO
CH2OH O H3C NH
OH O NHCOCH3 O
L-Ala O O
O
P Mur
CH3 O O
Glu-D
OH NHCOCH3 L-Lys Ácido N-acerilmurámico
NAG D-Ala del péptidoglicano
D-Ala Figura 8. Estructura representativa de un ácido teicoico enlazado
a péptidoglicano.
Figura 5. Estructura del lípido II. Aunque el ácido teicoico de la pared no es esencial per
se para la vida de las bacterias (19), la inhibición de los
También se enlazó eficazmente a últimos pasos de su biosíntesis es letal porque produce la
undecaprenilpirofosfato de N-acetilglucosamina (lípido III, acumulación de compuestos tóxicos. Además, dado que
Figura 6), que es precursor del ácido teicoico de la pared. los ácido teicoicos se enlazan a autolisinas evitando así la
hidrólisis incontrolada del péptidoglicano (20), la
OH inhibición de su biosíntesis provocada por teixobactina
puede ayudar a liberar autolisinas y contribuir a la lisis
HO O bacteriana. Teixobactina podría enlazarse también a
HO intermedios de la biosíntesis de polisacáridos de la cápsula
NH bacteriana de tipo prenil-PP-azúcar, que son importantes
O O O CH3 CH3 para la virulencia de estafilococos y estreptococos (21).
P O 10 CH3
CH3 O O P O
O
Undecaprenilpirofosfato de N-acetilglucosamina 7. ACTIVIDAD IN VIVO Y EXPECTATIVAS
Figura 6. Estructura del lípido III. Los estudios in vivo se ralizaron en un modelo de ratón
con septicemia originada por S. aureus resistente a
Los ácidos teicoicos son grandes polímeros de tipo meticilina. Los valores PD50 (dosis protectora a la que
fosfodiéster formados por ribitol y glicerol sobreviven la mitad de los animales) fue de 0,2 mg/Kg, un
fundamentalmente, enlazados covalentemente a través de valor menor que el de vancomicina (2,75 mg/Kg) que,
un grupo fosfato al péptidoglicano (Figuras 7 y 8). como ya se ha dicho, es el principal antibiótico utilizado
para el tratamiento de bacterias MRSA. La teixobactina
fue también eficaz en ratones infectados con Streptococcus
pneumoniae.
El desarrollo de resistencias frente a teixobactina
8 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
bactericida frente cepas de resistencia intermedia. Aunque R
no fue activa frente a bacterias Gram negativas, sí lo fue
frente a la cepa asmB1 de E. coli, que carece de la O OH
membrana más externa, y no fue tóxica para las células de OPO OH
mamífero NJH/3T3 y HepG2 a 100 µg ml-1, que fue la
mayor dosis ensayada. Por otra parte, tras su uso repetido, O O
no se hallaron mutantes de S. aureus o M. tuberculosis. HO HO
6. MECANISMO DE ACCIÓN DE TEIXOBACTINA Ribitol
Pronto se observó que la teixobactina inhibe algún paso O
en la síntesis de péptidoglicano sin afectar a la síntesis de
ADN, ARN o proteínas y, de forma similar a la OH
vancomicina, el tratmiento de S. aureus con teixobactina a
dosis entre una a cinco veces superiores a la MIC produjo O OH
la acumulación de undecaprenil-N-acetilmurámico
pentapéptido. Otros experimentos pusieron de manifiesto O
que teixobactina no actúa como inhibidor enzimático, sino
que interacciona con el grupo pirofosfato y el primer resto D-Alanina H3C NH3 OPO
de azúcar presentes en precursores poliprenilados de la O O
pared bacteriana. De hecho, originó complejos estables O
con los lípidos I y II (Figura 5) que pudieron analizarse. H3C NH O Glicerol
HO O
N-Ácetilglucosamina O O
HO O PO
O
O
OPO
HO HO O
OH
Figura 7. Estructura representativa de un ácido teicoico.
O CH3 Cadena de un ácido RO
O teicoico OPO
NAM O PP Undecaprenilo O OH
OO O
CH2OH OHO OH
O OO OPO O PO O
O
O Pirofosfato de undecaprenilo O HO
CH2OH O H3C NH
OH O NHCOCH3 O
L-Ala O O
O
P Mur
CH3 O O
Glu-D
OH NHCOCH3 L-Lys Ácido N-acerilmurámico
NAG D-Ala del péptidoglicano
D-Ala Figura 8. Estructura representativa de un ácido teicoico enlazado
a péptidoglicano.
Figura 5. Estructura del lípido II. Aunque el ácido teicoico de la pared no es esencial per
se para la vida de las bacterias (19), la inhibición de los
También se enlazó eficazmente a últimos pasos de su biosíntesis es letal porque produce la
undecaprenilpirofosfato de N-acetilglucosamina (lípido III, acumulación de compuestos tóxicos. Además, dado que
Figura 6), que es precursor del ácido teicoico de la pared. los ácido teicoicos se enlazan a autolisinas evitando así la
hidrólisis incontrolada del péptidoglicano (20), la
OH inhibición de su biosíntesis provocada por teixobactina
puede ayudar a liberar autolisinas y contribuir a la lisis
HO O bacteriana. Teixobactina podría enlazarse también a
HO intermedios de la biosíntesis de polisacáridos de la cápsula
NH bacteriana de tipo prenil-PP-azúcar, que son importantes
O O O CH3 CH3 para la virulencia de estafilococos y estreptococos (21).
P O 10 CH3
CH3 O O P O
O
Undecaprenilpirofosfato de N-acetilglucosamina 7. ACTIVIDAD IN VIVO Y EXPECTATIVAS
Figura 6. Estructura del lípido III. Los estudios in vivo se ralizaron en un modelo de ratón
con septicemia originada por S. aureus resistente a
Los ácidos teicoicos son grandes polímeros de tipo meticilina. Los valores PD50 (dosis protectora a la que
fosfodiéster formados por ribitol y glicerol sobreviven la mitad de los animales) fue de 0,2 mg/Kg, un
fundamentalmente, enlazados covalentemente a través de valor menor que el de vancomicina (2,75 mg/Kg) que,
un grupo fosfato al péptidoglicano (Figuras 7 y 8). como ya se ha dicho, es el principal antibiótico utilizado
para el tratamiento de bacterias MRSA. La teixobactina
fue también eficaz en ratones infectados con Streptococcus
pneumoniae.
El desarrollo de resistencias frente a teixobactina
8 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
