Page 7 - Anales_81_1_2015
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Teixobactine, a new antibiotic that would hardly produce resistance
La aparición en los años 80 de infecciones severas peptídico lasomicina, que tiene como diana a la proteasa
originadas por Staphylococcus aureus resistentes a ClpC1P1P2 dependiente de ATP y posee actividad
meticilina (MRSA) y el aumento en el número de bactericida frente a todas las formas de M. tuberculosis,
pacientes susceptibles de presentar infecciones por incluidas las resistentes (17).
microorganismos Gram positivos, convirtieron a la
vancomicina en el antibiótico de primera elección para su En esta publicación que comentamos, se han unido dos
tratamiento, pero en 1986 se aislaron las primeras cepas de grupos de las universidades de Northeastern y de Bonn
Enterococcus faecium resistentes a vancomicina (VRE) (11) para analizar la actividad antimicrobiana frente a
y desde entonces la incidencia de VRE se está extendiendo Staphylococcus aureus de unas 10000 cepas de bacterias
en el medio hospitalario, sobre todo en casos de procedentes de muestras de suelos, observando que el
inmunodeficiencia por SIDA, quimioterapia y estados extracto de una nueva proteobacteria denominada de forma
postoperatorios. provisional Eleftheria térrea, mostraba una buena
actividad. La secuenciación de su genoma permitió
Las bacterias se hacen resistentes a vancomicina clasificarla dentro de un nuevo género relacionado con las
reemplazando la porción D-Ala-D-Ala por D-Ala-D- Aquabacteria, un grupo de microorganismos Gram-
lactato, de forma que el antibiótico sólo puede enlazarse negativos de los que hasta el momento no se conocía su
con 4 enlaces de hidrógeno (no existe el grupo NH del capacidad para producir antibióticos. En una fracción
residuo D-Ala terminal). Esta mutación se realiza por parcialmente purificada de sus cultivos se encontró un
compuesto con una masa de 1242 Da que no aparecía en
activación de los genes que codifican una α-cetorreductasa las bases de datos disponibles. Una vez aislado, se
que convierte el piruvato en D-lactato, así como de una determinó su estructura y estereoquímica y se denominó
ligasa dependiente de ATP que cataliza la unión de D- teixobactina. Es un depsipéptido (con estructura mixta de
lactato a D-alanina. El complejo formado entre la péptido y éster) que contiene cuatro D-aminoácidos, N-
vancomicina y la porción D-Ala-D-lactato es unas 3 veces metilfenilalanina, y el aminoácido enduracididina (Figura
más débil que el formado con D-Ala-D-Ala, y al romperse 4) (18).
fácilmente se pierde la actividad antibacteriana. La
resistencia a vancomicina también puede producirse por CH3 O NH2 CH3
sobreexpresión de una D-Ala-D-Ala dipeptidasa H3C
dependiente de Zn2+ que hidroliza selectivamente este H3C
dipéptido, permitiendo que se acumule D-Ala-D-lactato y H
se incorpore al péptidoglicano. HN N OH O H OH
DO N N
La oxazolidinona linezolida (Zyvox®) es un antibiótico D N O
sintético inhibidor de la síntesis proteica que se O ND H O CH3
comercializó en el año 2000 para tratar VRE (12). HN HO HN
OH CH3
4. DESCUBRIMIENTO DEL NUEVO ANTIBIÓTICO CH3
TEIXOBACTINA CH3 O
N-Metilfenilalanina
Se estima que alrededor del 99% de las especies D Enlace éster
bacterianas que habitan fuera de los seres vivos son una
fuente de antibióticos que no se ha explotado todavía H3C NH O O
porque estas bacterias no han podido cultivarse, y esta idea
ha incentivado el desarrollo de métodos para conseguirlo. O NH HN CH3
Con este objetivo, la compañía biotecnológica
estadounidense NovoBiotic Pharmaceuticals, desarrolló CH3
unas membranas semipermeables para construir cámaras
de difusión que restringen el movimiento de las células Enduracididina O
pero permiten por difusión el libre intercambio con el
medio externo de compuestos (13) así como la inclusión Teixobactina HN NH
de factores de crecimiento naturales, por ejemplo los NH
sideróforos quelantes de hierro, un metal necesario para Figura 4. Estructura de teixobactina.
muchos procesos biológicos de tipo oxidativo (14). Si los
cultivos se realizaban en una placa Petri se obtenía un 1% 5. ACTIVIDAD BACTERICIDA DE TEIXIBACTINA
de las células que contiene una muestra de suelo, mientras
que el uso de estas membranas semipermeables permite Las bacterias Gram negativas, por tener una doble
obtener aproximadamente un 50% (15). Tras desarrollar un membrana, son impermeables a grandes moléculas y son
chip de aislamiento que dispone de varios cientos de más difíciles de atacar que las Gram positivas. La
cámaras de difusión en miniatura para inocular en cada teixobactina mostró una excelente actividad frente a varios
una de ellas una única célula (isolation chip, ichip) (16), microorganismos patógenos Gram-positivos, incluidas sus
un equipo de investigadores de las universidades de cepas resistentes, y sus dianas son precursores de
Northeastern y Harvard en Boston encontró el antibiótico péptidogicano y de ácidos teicoicos de la pared celular,
fácilmente accesibles para el antibiótico.
La concentración mínima inhibitoria (MIC) de
teixobactina frente a la mayoría de las especies ensayadas,
incluyendo enterococos y M. tuberculosis, fue menor de 1
µg ml-1, siendo excepcionalmente activa frente a
Clostridium difficile (causante de diarreas), y Bacillus
anthracis (que provoca el ántrax), con MIC de 5 y 20 ng
ml-1, respectivamente. Su actividad frente a S. aureus fue
superior a la de vancomicina, manteniendo la actividad
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 7
La aparición en los años 80 de infecciones severas peptídico lasomicina, que tiene como diana a la proteasa
originadas por Staphylococcus aureus resistentes a ClpC1P1P2 dependiente de ATP y posee actividad
meticilina (MRSA) y el aumento en el número de bactericida frente a todas las formas de M. tuberculosis,
pacientes susceptibles de presentar infecciones por incluidas las resistentes (17).
microorganismos Gram positivos, convirtieron a la
vancomicina en el antibiótico de primera elección para su En esta publicación que comentamos, se han unido dos
tratamiento, pero en 1986 se aislaron las primeras cepas de grupos de las universidades de Northeastern y de Bonn
Enterococcus faecium resistentes a vancomicina (VRE) (11) para analizar la actividad antimicrobiana frente a
y desde entonces la incidencia de VRE se está extendiendo Staphylococcus aureus de unas 10000 cepas de bacterias
en el medio hospitalario, sobre todo en casos de procedentes de muestras de suelos, observando que el
inmunodeficiencia por SIDA, quimioterapia y estados extracto de una nueva proteobacteria denominada de forma
postoperatorios. provisional Eleftheria térrea, mostraba una buena
actividad. La secuenciación de su genoma permitió
Las bacterias se hacen resistentes a vancomicina clasificarla dentro de un nuevo género relacionado con las
reemplazando la porción D-Ala-D-Ala por D-Ala-D- Aquabacteria, un grupo de microorganismos Gram-
lactato, de forma que el antibiótico sólo puede enlazarse negativos de los que hasta el momento no se conocía su
con 4 enlaces de hidrógeno (no existe el grupo NH del capacidad para producir antibióticos. En una fracción
residuo D-Ala terminal). Esta mutación se realiza por parcialmente purificada de sus cultivos se encontró un
compuesto con una masa de 1242 Da que no aparecía en
activación de los genes que codifican una α-cetorreductasa las bases de datos disponibles. Una vez aislado, se
que convierte el piruvato en D-lactato, así como de una determinó su estructura y estereoquímica y se denominó
ligasa dependiente de ATP que cataliza la unión de D- teixobactina. Es un depsipéptido (con estructura mixta de
lactato a D-alanina. El complejo formado entre la péptido y éster) que contiene cuatro D-aminoácidos, N-
vancomicina y la porción D-Ala-D-lactato es unas 3 veces metilfenilalanina, y el aminoácido enduracididina (Figura
más débil que el formado con D-Ala-D-Ala, y al romperse 4) (18).
fácilmente se pierde la actividad antibacteriana. La
resistencia a vancomicina también puede producirse por CH3 O NH2 CH3
sobreexpresión de una D-Ala-D-Ala dipeptidasa H3C
dependiente de Zn2+ que hidroliza selectivamente este H3C
dipéptido, permitiendo que se acumule D-Ala-D-lactato y H
se incorpore al péptidoglicano. HN N OH O H OH
DO N N
La oxazolidinona linezolida (Zyvox®) es un antibiótico D N O
sintético inhibidor de la síntesis proteica que se O ND H O CH3
comercializó en el año 2000 para tratar VRE (12). HN HO HN
OH CH3
4. DESCUBRIMIENTO DEL NUEVO ANTIBIÓTICO CH3
TEIXOBACTINA CH3 O
N-Metilfenilalanina
Se estima que alrededor del 99% de las especies D Enlace éster
bacterianas que habitan fuera de los seres vivos son una
fuente de antibióticos que no se ha explotado todavía H3C NH O O
porque estas bacterias no han podido cultivarse, y esta idea
ha incentivado el desarrollo de métodos para conseguirlo. O NH HN CH3
Con este objetivo, la compañía biotecnológica
estadounidense NovoBiotic Pharmaceuticals, desarrolló CH3
unas membranas semipermeables para construir cámaras
de difusión que restringen el movimiento de las células Enduracididina O
pero permiten por difusión el libre intercambio con el
medio externo de compuestos (13) así como la inclusión Teixobactina HN NH
de factores de crecimiento naturales, por ejemplo los NH
sideróforos quelantes de hierro, un metal necesario para Figura 4. Estructura de teixobactina.
muchos procesos biológicos de tipo oxidativo (14). Si los
cultivos se realizaban en una placa Petri se obtenía un 1% 5. ACTIVIDAD BACTERICIDA DE TEIXIBACTINA
de las células que contiene una muestra de suelo, mientras
que el uso de estas membranas semipermeables permite Las bacterias Gram negativas, por tener una doble
obtener aproximadamente un 50% (15). Tras desarrollar un membrana, son impermeables a grandes moléculas y son
chip de aislamiento que dispone de varios cientos de más difíciles de atacar que las Gram positivas. La
cámaras de difusión en miniatura para inocular en cada teixobactina mostró una excelente actividad frente a varios
una de ellas una única célula (isolation chip, ichip) (16), microorganismos patógenos Gram-positivos, incluidas sus
un equipo de investigadores de las universidades de cepas resistentes, y sus dianas son precursores de
Northeastern y Harvard en Boston encontró el antibiótico péptidogicano y de ácidos teicoicos de la pared celular,
fácilmente accesibles para el antibiótico.
La concentración mínima inhibitoria (MIC) de
teixobactina frente a la mayoría de las especies ensayadas,
incluyendo enterococos y M. tuberculosis, fue menor de 1
µg ml-1, siendo excepcionalmente activa frente a
Clostridium difficile (causante de diarreas), y Bacillus
anthracis (que provoca el ántrax), con MIC de 5 y 20 ng
ml-1, respectivamente. Su actividad frente a S. aureus fue
superior a la de vancomicina, manteniendo la actividad
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 7
