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Superoxide Dismutase: a therapeutic candidate for oxidative stress
actividad SOD (18). la apoptosis por peroxidación lipídica y proteica y la
apoptosis vía citocromo C, como algunas de las más
La inactivación por glucosa de la SOD1 extracelular, el probables, lo que implicaría una afectación en la actividad
desbalance de la relación NADH/NAD+ (pseudohipoxia hSOD1 y 2 (28).
hiperglicémica) (19) y la desregulación del metabolismo
de los cofactores requeridos por la hSOD1, 2 y 3 (Cu2+, Estudios in vitro, en neuronas en cultivo, han
Zn2+ y Mn2+) parecen ser las principales causas (20, 21). demostrado que la inducción de la expresión de hSOD1
derivada de eritrocitos, impide o retarda la apoptosis
Experimentos en modelos murinos para la enfermedad causada por depleción del factor de crecimiento del nervio
han demostrado una disminución de la actividad SOD en (NGF) (29), así como también experimentos realizados
páncreas, hígado, riñón, cerebro, músculo y bazo (19), así con muestras de pacientes y en algunos modelos murinos,
como un decremento de la actividad SOD1 en eritrocitos y correlacionan bajos niveles de SOD2 con pérdida de
de la SOD2 en mitocondrias hepáticas de rata (20). neuronas y muerte de células linfoblastoides, lo que
provoca Ataxia Espinocerebelar tipo 3. La patología se
1.2. Papel de la SOD en el cáncer caracteriza por mutaciones en el gen ATXN3, que
conllevan a la pérdida de afinidad por el factor de
La célula tumoral en su proceso de transformación transcripción FOXO4, afectándose el mecanismo de
maligna, inhibe y evade numerosos mecanismos de inducción de SOD2 ante estrés oxidativo (30).
control, como la inducción de la apoptosis, el arresto de
algunas fases del ciclo celular o el acortamiento de los Adicionalmente, se ha demostrado la relación entre la
telómeros, mientras sobreexpresa moléculas y activa SOD1 y la ELA en modelos murinos (31). La patología se
mecanismos que le permiten la autosuficiencia para origina por apoptosis motoneuronal y se ha identificado
factores de crecimiento, la proliferación descontrolada y la como uno de los factores causales se ha debida a la
supervivencia celular, tales como el receptor del EGF, el activación de la quinasa MST1 por ERO, lo que resulta en
factor de transcripción NF-κB o la propia enzima hSOD, un incremento en la actividad de p38 y una inducción de
que protege a la célula cancerígena de la peroxidación autofagia mitogénica dependiente de quinasas en las
causada por su propio metabolismo incrementado y no neuronas motoras (31).
regulado (22).
2. ESTUDIOS DE ESTRUCTURA-FUNCIÓN DE LA
Estudios realizados in vitro, en líneas tumorales de SOD
fibroblastos de pulmón humano, revelan incrementos en la
actividad hSOD1 y 2 respecto a células normales (23). Por Las variadas patologías en las que la enzima está
otra parte, investigaciones en hepatomas y tumores involucrada la convierten en objeto de estudio de
ascíticos de Ehrlich demostraron elevada actividad SOD2, numerosas investigaciones, con el objetivo de comprender
comparando con tejido hepático sano (24), al igual que las las causas y complicaciones de algunas enfermedades
mediciones de la actividad SOD en la leucemia linfocítica, multisistémicas asociadas al estrés oxidativo, así como
monocítica y mielocítica, las cuales corroboran niveles mejorar racionalmente la estabilidad y actividad de la
mayores de esta actividad enzimática respecto a células enzima con vistas a emplearla como producto terapéutico
sanguíneas maduras sanas, del mismo tipo (25). recombinante, de administración exógena. En el presente
trabajo se realiza una revisión de las principales técnicas
De forma contradictoria, estudios realizados en de ingeniería de proteínas aplicadas al análisis estructura-
Adenocarcinoma Pancreático encontraron una disminución función y a la optimización funcional de la SOD.
de los niveles de expresión y la actividad hSOD2, y
asocian este hecho al papel mutagénico atribuído a las 2.1. Mutagénesis dirigida
ERO (26).
Una de las líneas de investigación relacionada con
Algunos hallazgos más recientes evidencian el experimentos de mutagénesis dirigida en la SOD, está
incremento de la actividad hSOD1 en células de cáncer de basada en la obtención de mutantes para determinados
pulmón humano y la relacionan con la proteína residuos clave o la introducción de secuencias completas
pleiotrópica COMMD1, demostrando que células “ de otras variantes enzimáticas como la SOD extracelular
knockdown” para esta proteína exhiben mayores niveles (SOD3), para dilucidar elementos del mecanismo de
de la actividad antioxidante (27). acción de la enzima en condiciones fisiológicas.
1.3. SOD y los desórdenes neurodegenerativos Dentro de esta línea se encuentra el trabajo de
Castellano I. et al. en 2009 (32), que expresa en E.coli, la
Las llamadas Enfermedades o Trastornos SOD2 mitocondrial de rata, que posee un 93 % de
Neurodegenerativos se caracterizan por apoptosis no identidad con la hSOD, y evalúa el comportamiento de
regulada y muerte neuronal masiva en determinadas áreas cinco mutantes. En dos de ellos, Y34F-Q y Y34F-H, se
del cerebro, por la influencia de múltiples factores cuyo reemplazó la tirosina 34 por fenilalanina y sólo diferían en
papel no está del todo claro, lo que conduce a una pérdida la posición 143, ocupada por glutamina e histidina,
de funciones neuromotoras y psíquicas comprendidas respectivamente. Otros dos mutantes, S82A-Q y S82A-H,
dentro de un conjunto de patologías como la Enfermedad contenían alanina en la posición 82 en lugar de serina, e
de Alzheimer (EA), el Parkinson (P), la Esclerosis Lateral igualmente diferían en la posición 143, con glutamina e
Amiotrófica (ELA), la Enfermedad de Huntington (EH) y
otras. Dentro de estos factores causales se ha considerado
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 27
actividad SOD (18). la apoptosis por peroxidación lipídica y proteica y la
apoptosis vía citocromo C, como algunas de las más
La inactivación por glucosa de la SOD1 extracelular, el probables, lo que implicaría una afectación en la actividad
desbalance de la relación NADH/NAD+ (pseudohipoxia hSOD1 y 2 (28).
hiperglicémica) (19) y la desregulación del metabolismo
de los cofactores requeridos por la hSOD1, 2 y 3 (Cu2+, Estudios in vitro, en neuronas en cultivo, han
Zn2+ y Mn2+) parecen ser las principales causas (20, 21). demostrado que la inducción de la expresión de hSOD1
derivada de eritrocitos, impide o retarda la apoptosis
Experimentos en modelos murinos para la enfermedad causada por depleción del factor de crecimiento del nervio
han demostrado una disminución de la actividad SOD en (NGF) (29), así como también experimentos realizados
páncreas, hígado, riñón, cerebro, músculo y bazo (19), así con muestras de pacientes y en algunos modelos murinos,
como un decremento de la actividad SOD1 en eritrocitos y correlacionan bajos niveles de SOD2 con pérdida de
de la SOD2 en mitocondrias hepáticas de rata (20). neuronas y muerte de células linfoblastoides, lo que
provoca Ataxia Espinocerebelar tipo 3. La patología se
1.2. Papel de la SOD en el cáncer caracteriza por mutaciones en el gen ATXN3, que
conllevan a la pérdida de afinidad por el factor de
La célula tumoral en su proceso de transformación transcripción FOXO4, afectándose el mecanismo de
maligna, inhibe y evade numerosos mecanismos de inducción de SOD2 ante estrés oxidativo (30).
control, como la inducción de la apoptosis, el arresto de
algunas fases del ciclo celular o el acortamiento de los Adicionalmente, se ha demostrado la relación entre la
telómeros, mientras sobreexpresa moléculas y activa SOD1 y la ELA en modelos murinos (31). La patología se
mecanismos que le permiten la autosuficiencia para origina por apoptosis motoneuronal y se ha identificado
factores de crecimiento, la proliferación descontrolada y la como uno de los factores causales se ha debida a la
supervivencia celular, tales como el receptor del EGF, el activación de la quinasa MST1 por ERO, lo que resulta en
factor de transcripción NF-κB o la propia enzima hSOD, un incremento en la actividad de p38 y una inducción de
que protege a la célula cancerígena de la peroxidación autofagia mitogénica dependiente de quinasas en las
causada por su propio metabolismo incrementado y no neuronas motoras (31).
regulado (22).
2. ESTUDIOS DE ESTRUCTURA-FUNCIÓN DE LA
Estudios realizados in vitro, en líneas tumorales de SOD
fibroblastos de pulmón humano, revelan incrementos en la
actividad hSOD1 y 2 respecto a células normales (23). Por Las variadas patologías en las que la enzima está
otra parte, investigaciones en hepatomas y tumores involucrada la convierten en objeto de estudio de
ascíticos de Ehrlich demostraron elevada actividad SOD2, numerosas investigaciones, con el objetivo de comprender
comparando con tejido hepático sano (24), al igual que las las causas y complicaciones de algunas enfermedades
mediciones de la actividad SOD en la leucemia linfocítica, multisistémicas asociadas al estrés oxidativo, así como
monocítica y mielocítica, las cuales corroboran niveles mejorar racionalmente la estabilidad y actividad de la
mayores de esta actividad enzimática respecto a células enzima con vistas a emplearla como producto terapéutico
sanguíneas maduras sanas, del mismo tipo (25). recombinante, de administración exógena. En el presente
trabajo se realiza una revisión de las principales técnicas
De forma contradictoria, estudios realizados en de ingeniería de proteínas aplicadas al análisis estructura-
Adenocarcinoma Pancreático encontraron una disminución función y a la optimización funcional de la SOD.
de los niveles de expresión y la actividad hSOD2, y
asocian este hecho al papel mutagénico atribuído a las 2.1. Mutagénesis dirigida
ERO (26).
Una de las líneas de investigación relacionada con
Algunos hallazgos más recientes evidencian el experimentos de mutagénesis dirigida en la SOD, está
incremento de la actividad hSOD1 en células de cáncer de basada en la obtención de mutantes para determinados
pulmón humano y la relacionan con la proteína residuos clave o la introducción de secuencias completas
pleiotrópica COMMD1, demostrando que células “ de otras variantes enzimáticas como la SOD extracelular
knockdown” para esta proteína exhiben mayores niveles (SOD3), para dilucidar elementos del mecanismo de
de la actividad antioxidante (27). acción de la enzima en condiciones fisiológicas.
1.3. SOD y los desórdenes neurodegenerativos Dentro de esta línea se encuentra el trabajo de
Castellano I. et al. en 2009 (32), que expresa en E.coli, la
Las llamadas Enfermedades o Trastornos SOD2 mitocondrial de rata, que posee un 93 % de
Neurodegenerativos se caracterizan por apoptosis no identidad con la hSOD, y evalúa el comportamiento de
regulada y muerte neuronal masiva en determinadas áreas cinco mutantes. En dos de ellos, Y34F-Q y Y34F-H, se
del cerebro, por la influencia de múltiples factores cuyo reemplazó la tirosina 34 por fenilalanina y sólo diferían en
papel no está del todo claro, lo que conduce a una pérdida la posición 143, ocupada por glutamina e histidina,
de funciones neuromotoras y psíquicas comprendidas respectivamente. Otros dos mutantes, S82A-Q y S82A-H,
dentro de un conjunto de patologías como la Enfermedad contenían alanina en la posición 82 en lugar de serina, e
de Alzheimer (EA), el Parkinson (P), la Esclerosis Lateral igualmente diferían en la posición 143, con glutamina e
Amiotrófica (ELA), la Enfermedad de Huntington (EH) y
otras. Dentro de estos factores causales se ha considerado
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 27
