M. C. Avendaño López
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LACARRERAPARAENCONTRARNUEVOSTRATAMIENTOSANTI HCV
En breve, los importantes efectos secundarios que produce el interferón
podríaneliminarse con la recienteo inminente aprobaciónde fármacos antivirales
orales, muy eficaces, que interfieren la replicación del virus y su capacidad para
fabricar sus propias proteínas. Según los expertos, la erradicación de esta
enfermedad en el mundo es ahora al menos en teoría un objetivo realista, ya que
este virus no tiene ningún reservorio animal, la enfermedad se desarrolla muy
lentamente, y laspersonasnose contagian fácilmente si noes a travésde la sangre
uotros fluidos corporales contaminados. LaFDAaprobóel 6dediciembrede2013
el fármaco sofosbuvir (Sovaldi
®
) en combinación con ribavirina (RBV) para el
tratamiento oral de la hepatitis C producida por los genotipos 2 y 3, mientras que
para los genotipos 1 y 4 se requiere un tratamiento triple con la adición de
interferón pegilado. La EMA lo hizo el 17 de enero de 2014. Sofosbuvir,
descubierto por la empresa Pharmasset pero desarrollado por Gilead Sciences, es
en realidad un profármaco que se metaboliza originando el fármaco activo 2'-‐
desoxi-‐2'-‐α-‐fluoro-‐β-‐C-‐metiluridina-‐5'-‐trifosfato, un antimetabolito que inhibe la
polimerasa de ARN denominada NS5B, que es la enzima que utiliza el virus HCV
para la síntesis de su ARN. Ya se conocían varios análogos de nucleósidos activos
en lahepatitis C (lapropia ribavirina), pero supotencia eramuybajadebidoaque
la incorporación del primer grupo fosfato, necesaria para originar después el
nucleótido trifosfato, es lenta. Ensofosbuvirestegrupoyaestápresente, aunquese
ha modificado para optimizar su farmacocinética enmascarando las dos cargas
negativas del grupo fosfato a fin de facilitar su entrada en las células infectadas
(Figura1).
H
3
C
FOH
N
NH
O
O
O
PO
HN O
O
O
CH
3
CH
3
H
3
C
Sofosbuvir (Sovaldi
®
)
H
3
C
FOH
N
NH
O
O
HO
Análogo denucleósido
Nucleósido
cinasa
(lenta)
H
3
C
FOH
N
NH
O
O
O
Nucleósidomonofosfato
P O O
O
Enzimas
celulares (rápida)
Nucleótido y
nucleósido
difosfato cinasas
H
3
C
FOH
N
NH
O
O
O
Nucleósido trifosfato
activo
P O O
O
(rápida)
P
O
O
O
P OO
O
Figura 1.-‐
Biotransformación del profármaco sofosbuvir en un nucleósido monofosfato y su
siguientedifosforilaciónal nucleósido trifosfatoactivo.
