REVISIîN |
Nanoterapias oncol—gicas: aplicaciones actuales y perspectivas futuras
In Memoriam - Profesor JosŽ Luis Vila Jato
Giovanna Lollo, Gustavo Rivera-Rodriguez, Dolores Torres, Maria JosŽ Alonso
Departamento de Farmacia y Tecnolog’a FarmacŽutica, Facultad de Farmacia, Campus Vida, Universidade de Santiago de Compostela.
Recibido el 12 de noviembre de 2011.
e-mail:mariaj.alonso@usc.es
RESUMEN
La aplicaci—n de la nanotecnolog’a en la terapia del c‡ncer ha despertado gran interŽs en los œltimos a–os. Ello se debe a que la nanotecnolog’a aporta soluciones encaminadas en general a mejorar la eficacia y reducir la toxicidad de los tratamientos oncol—gicos. En este art’culo, se resumen los avances m‡s significativos en el dise–o y desarrollo de nanomedicamentos oncol—gicos en sus diversas presentaciones, como son los liposomas, las nanopart’culas, las micelas polimŽricas y los conjugados. Adem‡s, se destacan algunas de las nuevas estrategias adoptadas en el tratamiento del c‡ncer tales como la terapia gŽnica, la terapia fotodin‡mica y el llamado teran—stico. |
Palabras clave: Nanotecnolog’a; C‡ncer; Nanomedicina; Teran—stico; Targeting Activo; Nanopart’culas.
ABSTRACT
Oncologic nanotherapies: current applications and future perspectives
The application of nanotechnology in cancer therapy has received considerable attention in recent years. This is because nanotechnology offers interesting opportunities to improve the efficacy and reduce the toxicity of cancer treatments. This review summarizes the most advanced achievements in the design and development of oncologic nanomedicines presented in a variety of nanocarriers such as liposomes, polymer micelles, nanoparticles and conjugates. Furthermore, it highlights some novel strategies for the treatment of cancer, such as gene therapy, photodynamic therapy and theranostics. |
Keywords: Nanotechnology; Cancer; Nanomedicine; Theranostic; Targeting; Nanoparticles.
1. CçNCER Y NANOMEDICAMENTOS: EL AUGE DE LAS NANOTERAPIAS ONCOLîGICAS
El tŽrmino c‡ncer se utiliza para identificar y agrupar a un conjunto de m‡s de cien enfermedades, todas ellas caracterizadas por un crecimiento celular acelerado e indiscriminado, que con el tiempo provocan la invasi—n y el da–o a tejidos y —rganos mediante la diseminaci—n de Žstas cŽlulas a travŽs del sistema sangu’neo y/o el sistema linf‡tico. Dado que el c‡ncer es una enfermedad multifactorial que involucra mœltiples mecanismos biol—gicos celulares, tales como la se–alizaci—n y la apoptosis, las enfermedades enmarcadas con este nombre difieren significativamente unas de otras (1).
A pesar de los avances logrados en los œltimos a–os, esta enfermedad sigue siendo una de las causas de muerte m‡s devastadoras a nivel mundial, apareciendo m‡s de 10 millones de nuevos casos por a–o y produciendo la muerte de alrededor de 86 millones de personas en el mismo intervalo de tiempo, principalmente, debido a la falta de un tratamiento eficaz y lo suficientemente accesible para combatir la enfermedad (2).
En la actualidad, la terapia contra el c‡ncer se encuentra mayoritariamente limitada a la radiaci—n y quimioterapia, tŽcnicas altamente invasivas e inc—modas para el paciente y que en muchos casos conducen a la alteraci—n de su salud integral. Los obst‡culos m‡s importantes frente a la consecuci—n de una terapia oncol—gica eficaz se cifran en: (a) la distribuci—n no especifica dentro del organismo de los f‡rmacos antitumorales administrados, b) la incapacidad de alcanzar concentraciones lo suficientemente elevadas en el sitio del tumor y c) la resistencia desarrollada por las cŽlulas cancerosas a diferentes tipos de quimioterapia. En este sentido, una de las herramientas principales con las que cuenta la medicina hoy en d’a es el uso de nanomedicamentos, entendiendo como tales a aquŽllos sistemas terapŽuticos que presentan un tama–o nanomŽtrico (entre 1 y 1000 nm) que llevan asociado un principio activo en su estructura (3). Se espera que en los pr—ximos a–os los avances en nanociencia y nanotecnolog’a permitan desarrollar medicamentos, multifuncionales, y con una orientaci—n selectiva a tejidos enfermos, capaces de atravesar barreras biol—gicas para liberar uno o mœltiples agentes terapŽuticos a nivel local, permitiendo que se alcancen altas concentraciones de los mismos en tiempos apropiados y en condiciones fisiol—gicas espec’ficas del ‡rea tumoral.
El objetivo de este art’culo de revisi—n es el de presentar las diferentes estrategias terapŽuticas desarrolladas hasta el momento basadas en la biodistribuci—n selectiva tambiŽn llamada orientaci—n selectiva o ÒtargetingÓ. Estas estrategias se presentar‡n desde la perspectiva conceptual y del an‡lisis cr’tico de los avances cl’nicos logrados hasta el momento.
2. LA ORIENTACIîN SELECTIVA O TARGETING DE LOS NANOMEDICAMENTOS
2.1. El ÒtargetingÓ pasivo
Las estrategias adoptadas hasta el momento para conseguir la orientaci—n y acumulaci—n de los nanomedicamentos en las cŽlulas tumorales se han basado en dos mecanismos diferenciados: el denominado ÒtargetingÓ (direccionamiento o vehiculizaci—n) pasivo y el ÒtargetingÓ activo.
El targeting pasivo consiste en el transporte de nanosistemas por simple convecci—n a travŽs de espacios intracelulares hacia el intersticio tumoral y su posterior acumulaci—n en estos tejidos. El llamado efecto de permeabilidad y retenci—n incrementados (Enhanced Permeability and Rentention (EPR) en inglŽs) explica este fen—meno (Figura 1). Este efecto, descrito inicialmente por Maeda (4), se fundamenta en la fisiolog’a caracter’stica del endotelio de los capilares del tumor, cuyas cŽlulas se encuentran frecuentemente separadas por espacios de entre 200 y 600 nm, permitiendo as’ el paso de nanoestructuras a travŽs de ellas. Adem‡s, la acumulaci—n de las mismas en el tejido tumoral se ve favorecido por la pobre circulaci—n linf‡tica en este ambiente y la capacidad endoc’tica de las cŽlulas tumorales hacia las citadas nanoestructuras (5, 6).
Figura 1.- Targeting pasivo. Representaci—n esquem‡tica del mecanismo de biodistribuci—n selectiva por el efecto de permeabilidad y retenci—n incrementado. En Žste tipo de biodistribuci—n selectiva los nanomedicamentos (nanosistema con f‡rmaco asociado) y tambiŽn los f‡rmacos atraviesan f‡cilmente el endotelio de los vasos sangu’neos que irrigan el tumor debido a la existencia de grandes espacios en los mismos (1), los nanomedicamentos son retenidos debido a la pobre irrigaci—n linf‡tica (2a), mientras que los f‡rmacos vuelven a la circulaci—n (2b), (Adaptado de (7), con permiso)
Adem‡s, se han identificado una serie de par‡metros que influyen en el acceso de las nanoestructuras al tejido tumoral. Por ejemplo, se sabe que para que ocurra una extravasaci—n eficiente a travŽs de las fenestras del tejido tumoral los nanomedicamentos deben presentar un tama–o inferior a los 400 nm, no obstante, para evitar la filtraci—n renal necesitan ser mayores a 10 nm y para que sean espec’ficamente capturados por el h’gado deben de presentar un tama–o menor a los 100 nm (7).
La carga superficial de las part’culas, juega tambiŽn un papel fundamental a la hora de conseguir nanomedicamentos de larga permanencia en el organismo despuŽs de su administraci—n intravenosa o intramuscular. Dicha carga debe de ser preferentemente neutra o ani—nica para evitar la interacci—n de la nanoestructura con las opsoninas y, en general, con las cŽlulas sangu’neas (8). La composici—n qu’mica y la hidrofilia de la superficie de los nanomedicamentos son otros dos factores de gran importancia a la hora de evitar el proceso de eliminaci—n por el Sistema Fagoc’tico Mononuclear (Mononuclear Phagocitic System, MPS). As’, se sabe que las part’culas con superficies hidrof’licas son generalmente ÒinvisiblesÓ para las cŽlulas del MPS por lo que presentan un mayor tiempo de circulaci—n, lo que aumenta las probabilidades de que accedan al tejido tumoral.
Para otorgar estas propiedades a los diferentes sistemas desarrollados y, por lo tanto, mayores tiempos de permanencia en el organismo de los mismos, una de las herramientas m‡s utilizadas es la modificaci—n de la superficie de los nanoveh’culos mediante el uso de pol’meros hidrof’licos (9). La tŽcnica m‡s utilizada ha sido la denominada pegilaci—n (10), ya sea por el simple recubrimiento de los nanomedicamentos con PEG o modificando qu’micamente los componentes de los nanosistemas para que las cadenas del PEG queden expuestas en la superficie de los sistemas. Hasta la fecha se ha reportado la pegilaci—n de una gran variedad de nanosistemas con resultados bastante prometedores, en la mayor’a de los casos aumentando considerablemente sus tiempos de vida media (11).
2.2. El ÒtargetingÓ activo
El targeting activo hace referencia a la orientaci—n activa del nanomedicamento, y no s—lo una simple acumulaci—n en los tejidos tumorales, motivada por su marcada especificidad hacia las cŽlulas diana. ƒsta especificidad se ha conseguido a travŽs de procesos de reconocimiento celular aprovechando la sobreexpresi—n de varios tipos de receptores en la superficie de las cŽlulas tumorales (12). La acumulaci—n de nanomedicamentos en el tumor ha demostrado incrementar significativamente la efectividad terapŽutica de los f‡rmacos asociados, reduciendo a su vez la aparici—n de da–os colaterales (13).
Varias son las tŽcnicas empleadas en el desarrollo de nanomedicamentos dotados de una orientaci—n espec’fica, todas ellas relacionadas espec’ficamente con caracter’sticas bioqu’micas y fisiol—gicas particulares del tumor y con la sobreexpresi—n de receptores, condiciones del medio tumoral,etc. Todas ellas se han basado en la modificaci—n de la superficie de los nanosistemas con diferentes tipos de molŽculas o ligandos que van desde sencillas molŽculas de bajo peso molecular a las m‡s complejas macromolŽculas. Un ejemplo de esto se muestra en la Figura 2, donde se esquematiza el uso de nanomedicamentos funcionalizados con orientaci—n a receptores superficiales en cŽlulas tumorales (14).
Figura 2.- Biodistribuci—n activa. Representaci—n esquem‡tica del mecanismo de targeting activo, mediante el cual el nanomedicamento puede liberar el f‡rmaco selectivamente en el tejido tumoral. La figura muestra la funcionalizaci—n del nanomedicamento con ligandos espec’ficos a receptores sobreexpresados en las cŽlulas tumorales (Adaptado de (7), con permiso)
El ejemplo m‡s frecuente de molŽculas de bajo peso molecular es el ‡cido f—lico, sustrato principal del receptor folato, sobre-expresado en una gran cantidad de cŽlulas tumorales como en el caso del c‡ncer ov‡rico (15). Asimismo, un ejemplo de macromolŽcula es el ‡cido hialur—nico (AH), sustrato principal del receptor CD44 (16), sobre-expresado en una gran variedad de cŽlulas tumorales, como en el ov‡rico, de est—mago, de colon y varios tipos de leucemias (17). Adem‡s de brindar propiedades de ÒtargetingÓ, el AH aporta propiedades escudo a los sistemas en que se ha empleado, lo que lo convierte en una interesante herramienta para conseguir los dos tipos de targeting en un mismo medicamento.
Otros receptores diana encontrados en cŽlulas cancerosas son por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR por sus siglas en ingles) sobre-expresado en cŽlulas cancerosas en procesos de angiogŽnesis, los receptores de transferrinas, los receptores de tirosin-quinasas, los receptores de crecimiento epidŽrmico humanos, y con mayor especificidad dependiendo del tipo de c‡ncer, diversos receptores de reciente descubrimiento como los CD44, HER-2, el receptor para la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) y los receptores de guanilil ciclasa C solo por mencionar algunos (13). El acceso hacia estos receptores puede conseguirse mediante la funcionalizaci—n de los nanosistemas con los sustratos espec’ficos.
Otra estrategia ampliamente difundida para conseguir una orientaci—n activa es la funcionalizaci—n superficial de los nanosistemas con el uso de anticuerpos monoclonales (18). El uso de este tipo de sistemas permite aumentar la especificidad del tratamiento a nivel celular. Actualmente, Žsta estrategia se centra en algunas dianas como lo son las integrinas, annexinas, nucleolinas, VEGF, fosfatidilserinas, etc. (19).
3. AVANCES CLINICOS EN EL çMBITO DE LOS NANOMEDICAMENTOS ONCOLîGICOS
En la actualidad, el desarrollo de la nanomedicina ha llevado a que una gran variedad de nanomedicamentos se encuentren en un avanzado estado de desarrollo para su aplicaci—n en la terapia del c‡ncer. Estos nanomedicamentos se presentan en diversas formas tales como liposomas, conjugados polimŽricos, micelas polimŽricas y nanopart’culas. A continuaci—n, se describen los nanomedicamentos ya comercializados o en avanzados estudios en fase cl’nica (Tabla 1).
3.1. Nanomedicamentos en forma de liposomas
Los liposomas son ves’culas artificiales constituidas, en su forma m‡s simple, por una bicapa lip’dica circundando una cavidad acuosa central (Figura 3) (20). En una manera m‡s compleja, los liposomas pueden contener una o mœltiples bicapas alrededor de un nœcleo y, dependiendo de la tŽcnica de obtenci—n empleada, su tama–o puede comprender decenas o centenares de nan—metros. Su tama–o y caracter’sticas fisicoqu’micas les permiten circular, penetrar y difundirse con resultados m‡s —ptimos a los obtenidos mediante un producto libre o una formulaci—n farmacol—gica tradicional (21). Las caracter’sticas que hacen de estos sistemas herramientas prometedoras en la vehiculizaci—n de f‡rmacos son principalmente su car‡cter inerte, su elevada biocompatibilidad y sus aceptables perfiles de toxicidad y antigenicidad.
Figura 3.- Tipos de liposomas. Representaci—n esquem‡tica de dos diferentes presentaciones de liposomas, la forma m‡s sencilla de los mismos a base de molŽculas anfif’licas y a la derecha los liposomas modificados en su superficie con cadenas de PEG.
Las formulaciones liposomales son los primeros nanomedicamentos aprobados para su uso en humanos en el tratamiento de c‡ncer. Actualmente existen cuatro formulaciones diferentes comercializadas e indicadas para diferentes tipos de tumor (Tabla 1), dichos sistemas se dise–aron con el objetivo principal de encapsular f‡rmacos antitumorales para aumentar su tiempo de vida media y disminuir los efectos adversos de los mismos.
Dos de estos sistemas se han desarrollado con el interŽs particular de encapsular la antraciclina doxorubicina, el Doxil¨ y el Myocet¨. El Doxil¨ se encuentra desde inicios del 2005 aprobado para su uso cl’nico en los Estados Unidos y el resto del mundo, y actualmente est‡ indicado para el tratamiento del c‡ncer de ovario y en el sarcoma de Kaposi como monoterapia y, en asociaci—n con el bortezomib, en el mieloma mœltiple. Por otra parte, el Myocet¨ se encuentra indicado en asociaci—n con ciclofosfamida en el tratamiento de c‡ncer de mama metast‡tico y en el c‡ncer de ovario en Canad‡ y Europa, y en los Estados Unidos se encuentra en estudios cl’nicos avanzados. A pesar de que ambas formulaciones poseen caracter’sticas y naturaleza similares, la principal y gran diferencia entre Doxil¨ y Myocet¨ radica en la pegilaci—n de la superficie del primer sistema. Con esta estrategia, descrita previamente, se ha conseguido incrementar el tiempo de circulaci—n plasm‡tica de la doxorubicina en m‡s de 40 h con respecto a lo obtenido por el sistema sin pegilar (22).
Por otra parte, el Daunoxome¨, aprobado desde 1996 por la FDA como medicamento de primera l’nea en el tratamiento del Sarcoma de Kaposi, es un sistema liposomal no pegilado que encapsula daunorobicina y que ha conseguido mejorar considerablemente la farmacocinŽtica del f‡rmaco y aumentar la esperanza de vida de los pacientes tratados. Finalmente, el Onco-TCS¨ (Marqibo¨) es otra formulaci—n liposomal no pegilada dise–ada para la vehiculizaci—n de la vincristina. El Onco-TCS¨, ha demostrado reducir la neurotoxicidad de la vincristina y est‡ indicado en el tratamiento del linfoma no-Hodgkin en asociaci—n con otros citost‡ticos (23).
Adem‡s de las formulaciones aprobadas y comercializadas, en la actualidad se encuentran en progreso 512 estudios cl’nicos en los Estados Unidos y 17 en Europa (http://www.clinicaltrials.gov, Octubre, 2011) que comprenden sistemas liposomales para aplicaciones en el tratamiento del c‡ncer, lo que representa un futuro m‡s que prometedor para este tipo de medicamentos.
3.2. Los nanomedicamentos en forma de nanopart’culas
Las nanopart’culas son sistemas matriciales elaborados a partir de una gran variedad de materiales de origen natural, semisintŽtico o sintŽtico, en su mayor’a pol’meros. Dentro de los pol’meros naturales investigados, encontramos algunas prote’nas como la albumina, polisac‡ridos como el quitosano o el ‡cido hialur—nico o polipŽptidos y poliamino‡cidos. Por otra parte, los materiales de origen sintŽtico m‡s empleados para el desarrollo de nanopart’culas son los poliŽsteres y poliacrilatos. El material empleado afecta de manera importante a las propiedades y estructura de las part’culas y condiciona de manera determinante sus posibles aplicaciones cl’nicas, empezando por la v’a de administraci—n (24).
Tabla 1.- Formulaciones liposomales actualmente comercializados o en fasse de evaluaci—n cl’nica.
LIPOSOMAS |
|||
Nombre comercial |
F‡rmaco |
Indicaci—n |
Status (a–o) |
Doxil¨ |
Doxorubicina |
C‡ncer de ovario, mama y sarcoma de Kaposi |
Aprobado (2005) |
Myocet¨ |
Doxorubicina |
C‡ncer de mama metast‡tico en mujeres adultas |
Aprobado* (1995) |
DaunoXome¨ |
Doxorubicina |
Sarcoma de Kaposi |
Aprobado (1996) |
Onco-TCS¨ (Marqibo¨) |
Vincristina |
Varios tipos de linfoma, leucemia y melanoma |
Aprobado (2004) |
Thermodox¨ |
Doxorubicina |
C‡ncer de mama y de pulm—n. |
Fase III |
*Aprobado por la EMA
Tabla 2.- Formulaciones de nanopart’culas actualmente en fase de evaluaci—n cl’nica.
NANOPARTêCULAS |
||||
Nombre comercial |
F‡rmaco |
Composici—n |
Indicaci—n |
Status (a–o) |
Abraxane ¨ |
Paclitaxel |
Albumina |
C‡ncer de mama |
Aprobado (2005) |
Livatag¨ (Transdrug¨) |
Doxorubicina |
Polialquil-cianoacrilatos |
Hepatocarcinoma |
Fase I/II |
NBTXR3 |
- |
Cristales de —xido de hafnio |
Sarcoma de tejido blando |
Fase I |
Panzem¨ |
Metoxi-estradiol |
Dispersi—n nanocristalina de 2-metoxiestradiol |
C‡ncer ov‡rico y glioblastoma multiforme |
Fase III |
Existe una formulaci—n de nanopart’culas aprobada para su uso en humanos y otras en avanzados estudios de fase cl’nicos tanto en Estados Unidos, Europa y As’a (Tabla 2). La formulaci—n comercializada Abraxane¨ es un sistema a base de nanopart’culas de albœmina, dise–ado para la vehiculizaci—n del paclitaxel. Actualmente se encuentra aprobado por la FDA y la EMA para su uso en humanos y est‡ indicado para el tratamiento del c‡ncer de mama metast‡tico. Este sistema ha demostrado una mayor eficacia comparado con el medicamento tradicional para esta terapia, el Taxol¨. Esta eficacia se asocia a la posibilidad de administrar mayores dosis de paclitaxel evitando los efectos secundarios causados por los excipientes de los tratamientos actuales, por ejemplo el Cremophor¨, aceite de ricino pegilado, en el Taxol¨ (25). Por otro lado, algunos estudios han demostrado que la albœmina tambiŽn juega un papel agonista en la efectividad del paclitaxel, debido a su interacci—n con dos prote’nas en circulaci—n sangu’nea. Una de las prote’nas es la gp60, localizada en la superficie del endotelio vascular, la cual facilita la acumulaci—n de las nanopart’culas en el fluido intersticial del tumor (26). La segunda es la osteonectina o SPARC (siglas en inglŽs de prote’na secretada, ‡cida y rica en ciste’na) que se encuentra en la superficie de una gran variedad de cŽlulas tumorales e interacciona con la albœmina provocando la acumulaci—n de las nanopart’culas en las cŽlulas tumorales (27).
Otro de los grandes avances en la cl’nica de las nanopart’culas lo representa el Livatag¨ (tecnolog’a Transdrug¨), un sistema nanopart’culado a base de poli-isocianoacrilatos dise–ado para la vehiculizaci—n de doxorubicina (7). Este sistema, actualmente en ensayos cl’nicos fase II, ha mostrado la capacidad de aumentar significativamente la supervivencia en pacientes con carcinoma hepatocelular, en comparaci—n a la conseguida con el tratamiento cl‡sico de quimioembolizaci—n (28).
Cabe aclarar que dentro del arsenal de sistemas conocidos como nanopart’culas existen otro tipo de sistemas no polimŽricos, como pueden ser las nanopart’culas met‡licas, magnŽticas o cristalinas. As’ por ejemplo, actualmente, existe una formulaci—n, el Panzem¨, 2-methoxyestradiol en forma de una dispersi—n nanocristalina en ensayos cl’nicos fase III para el tratamiento de c‡ncer ov‡rico y en glioblastoma multiforme. Cabe se–alar que esta formulaci—n en forma de nanoscristales de f‡rmaco se administra por v’a oral. Otro ejemplo lo constituyen las nanopart’culas met‡licas de —xido de hafnio, propuestas como potenciadoras del efecto de la radioterapia, que se encuentran en ensayos cl’nicos fase I.
3.3. Los nanomedicamentos en forma de conjugados polimŽricos
El tŽrmino conjugado se refiere a nanoestructuras h’bridas consistentes en pol’meros enlazados covalentemente a un agente terapŽutico (29). Dentro de los conjugados polimŽricos se distinguen dos grupos: conjugados pol’mero-prote’na y conjugados pol’mero-f‡rmaco. La posible estructura de estos conjugados se describe en la Figura 4. El objetivo perseguido con estos conjugados va desde mejorar la estabilidad del f‡rmaco y reducir su inmunogenicidad hasta conseguir una biodistribuci—n m‡s adecuada (30).
Figura 4.- Diferentes tipos de conjugados polimŽricos. Se muestran los dos tipos de conjugados polimŽricos que se encuentran en estudio cl’nico: aa) Conjugado pol’mero-prote’na, en Žste caso el ingrediente activo terapŽutico es una prote’na, pudiendo ser un enzima o un anticuerpo, b) Conjugado pol’mero-f‡rmaco, en cuyo caso el ingrediente activo es una molŽcula terapŽutica.
A continuaci—n se describen las formulaciones basadas en esta estrategia que se encuentran comercializadas o en fase de evaluaci—n cl’nica, cuyo conjunto se recoge en la Tabla 3. Se omite la presentaci—n de conjugados que se encuentran en forma de micelas por ser Žstos abordados en otra secci—n.
3.3.1 Conjugados pol’mero-prote’na
En 1990, se comercializ— el primer conjugado polimŽrico bajo el nombre de Zinostatin stimalamer¨, sistema tambiŽn conocido por las siglas SMANCS. Este sistema es un conjugado de estireno-anhidrido malŽico (SAM) y la prote’na con actividad antitumoral neocarzinostatina (NCS) indicado para el tratamiento de carcinoma hepatocelular. Este sistema consigui— aumentar considerablemente la lipofilia de la prote’na y, de este modo, su asociaci—n al agente de contraste Lipiodol¨, permitiendo la visualizaci—n del tumor a la vez que un aumento del tiempo de vida media de la prote’na.
Una de las estrategias de conjugaci—n que merece ser destacada por su importancia es la pegilaci—n. El primer conjugado pol’mero-prote’na, el Oncaspar¨, comercializado en 1994, consiste en la uni—n covalente del enzima L-asparaginasa a una cadena de PEG. El Oncaspar¨ est‡ indicado como tratamiento de primera l’nea en pacientes con leucemia linfobl‡stica. Mediante la conjugaci—n del enzima se consigui— aumentar su tiempo de vida media pasando de horas a d’as, disminuyendo as’ la frecuencia de la administraci—n. Adem‡s, la pegilaci—n permiti— disminuir las reacciones de hipersensibilidad de la L-asparaginasa (31).
Otras dos formulaciones que se encuentran actualmente en estudios cl’nicos fase II para el tratamiento de melanoma y carcinoma renal son el PEG-Asys¨ y el PEG-Intronª, ambos consistentes en interferones alfa pegilados. El primero interfer—n alfa 2-a y el segundo alfa 2-b.
3.3.2. Conjugados pol’mero-f‡rmaco
El Opaxio¨, tambiŽn conocido como Xyotax¨, fue el primer conjugado pol’mero-f‡rmaco en alcanzar la fase cl’nica III. Se trata de un conjugado del ‡cido poliglut‡mico, y el paclitaxel, que est‡ siendo estudiado para su indicaci—n cl’nica en el tratamiento del c‡ncer de es—fago, colorectal, mama, ovario y pulm—n (32). Esta formulaci—n ha sido desarrollada para incrementar la solubilidad del f‡rmaco y as’ evitar los efectos indeseables asociados al uso de disolventes lip’dicos como el Cremophor¨. Adem‡s, el paclitaxel as’ formulado ha conseguido aumentar su efectividad antitumoral.
El Prolindac¨ es otro conjugado polimŽrico construido a base de (hidroxipropil)metaacrilamida (HPMA) para la vehiculizaci—n un an‡logo del platino, el oxaliplatino. De esta forma se ha conseguido aumentar la eficacia del f‡rmaco, que actualmente se encuentra en estudios de fase cl’nica II para el tratamiento de c‡ncer de ovario (33, 34).
El pol’mero HPMA ha sido tambiŽn utilizado para formar conjugados con la doxorubicina, estando dos formulaciones denominadas PK1 y PK2 en ensayos cl’nicos fase II. La primera de ellas, la PK1, se est‡ ensayando para el tratamiento del c‡ncer de colon, mama y pulm—n, habiendo conseguido una reducci—n considerable de la toxicidad sistŽmica de la doxorubicina (35). La segunda de las formulaciones, la PK2, presenta la particularidad de poseer residuos de galactosamina que favorecen la acumulaci—n hep‡tica del complejo (30).
La pegilaci—n tambiŽn ha dado buenos resultados en tŽrminos cl’nicos en la formaci—n de conjugados pol’mero-f‡rmaco, estando algunas formulaciones de Žste tipo en avanzadas fases de estudios cl’nicos. As’, el sistema NKTR-102 (28), es un conjugado entre el f‡rmaco irinotecan y el PEG que actualmente se encuentra en estudios de fase II con la indicaci—n para el tratamiento de c‡ncer de colon, mama y ovario. Esta formulaci—n ha permitido aumentar su eficacia antitumoral en virtud de una mayor concentraci—n de irinotecan en el tumor.
Otra formulaci—n basada en la pegilaci—n , es la denominada Prothecan¨, la cual a pesar de encontrarse actualmente descontinuada, sirve de base para explicar una interesante estrategia. Se trata de la camptotecina pegilada con una doble finalidad: aumentar el tiempo de vida media del f‡rmaco, y conservar la conformaci—n de la lactona activa de la camptotecina. Los estudios cl’nicos en fase II demostraron una mejora considerable de la efectividad antitumoral del f‡rmaco aunque similar a la conseguida con otros f‡rmacos de la misma familia tales como el topotecan y el exatecan. Actualmente se est‡ desarrollando una nueva formulaci—n con un derivado de la campotecina, SN38, basada en esta estrategia (36). Finalmente el CRLX101, es una formulaci—n de nanopart’culas a base de un pol’mero de cadena lineal de ciclodextrinas que conjugan al f‡rmaco camptotecina. Esta formulaci—n est‡ siendo ensayada en estudios cl’nicos fase II para el tratamiento del c‡ncer de pulm—n no microc’tico, obteniŽndose un aumento considerable de la residencia del f‡rmaco dentro del tejido tumoral (37).
Tabla 3.- Formulaciones a base de conjugados polimŽricos actualmente en fase de evaluaci—n cl’nica.
CONJUGADOS |
||||||||
Conjugados pol’mero-prote’na |
||||||||
Nombre comercial |
Prote’na |
Pol’mero |
Indicaci—n |
Status (a–o) |
||||
Zinostatin Stimalmer¨ |
SMANCS |
Estireno-anh’drido malŽico |
Carcinoma hepatocelular |
Aprobado (1990) |
||||
Oncaspar¨ |
L-asparaginasa |
PEG |
Leucemias |
Aprobado (1994) |
||||
PEG-Asys¨ |
Interferon α-2a |
PEG |
Melanoma y carcinoma renal |
Fase I-II |
||||
PEG-Intronª |
Interferon α-2b |
PEG |
Melanoma y carcinoma renal |
Fase I-II |
||||
Conjugados pol’mero-f‡rmaco |
||||||||
Nombre comercial |
F‡rmaco |
Pol’mero |
Indicaci—n |
Status |
||||
Opaxio¨ (Xyotax¨) |
Paclitaxel |
Poliglutamato |
C‡ncer de mama y de ovario |
Fase II-III |
||||
Prolindac (AP5346) |
Platino-DACH |
Hidroxipropil-metaacrilamida (HPMA) |
C‡ncer de ovario |
Fase II |
||||
PK1 |
Doxorubicina |
HPMA |
C‡ncer de mama, de pulm—n y de colon |
Fase II |
||||
PK2 |
Doxorubicina |
HPMA - Galactosamina |
Carcinoma hepatocelular |
Fase II |
||||
NKTR-102 |
Irinotecan |
PEG |
C‡ncer de mama C‡ncer colorectal, de pulm—n y de ovario |
Fase III Fase II |
||||
Prothecan¨ |
Camptotecina |
PEG |
C‡ncer g‡strico y de es—fago |
Fase II |
||||
CRLX101 |
Camptotecina |
Ciclodextrinas |
C‡ncer de pulm—n no microc’tico |
Fase II |
||||
3.4. Los nanomedicamentos en forma de micelas
Las micelas, son nanoestructuras originadas a partir del auto-ensamblaje de molŽculas anfif’licas, generalmente tensoactivos, prote’nas o pol’meros sintŽticos o naturales, de tama–o comprendido entre los 10 y los 100 nm. Estos sistemas presentan una estructura tipo reservorio con un nœcleo generalmente hidrof—bico en el que comœnmente se deposita al f‡rmaco y una superficie hidrof’lica (Figura 5) (38). Por su sencillez y versatilidad en cuanto a preparaci—n y componentes empleados, las micelas son consideradas hoy en d’a como los nanomedicamentos con mayor potencial en cl’nica a corto plazo. En la Tabla 4 se resumen los sistemas m‡s avanzados hasta la fecha.
Figura 5.- Micelas. Esquema de una micela polimŽrica mostrando los componentes de la misma.
En la actualidad existen cinco formulaciones que se encuentran en avanzados estudios cl’nicos en la terapia de diferentes tipos de c‡ncer, todas ellas con resultados prometedores. Los taxanos, como el docetaxel y el paclitaxel, debido a su naturaleza hidrof—bica y a su muy baja solubilidad en agua son algunos de los candidatos ideales para ser formulados mediante esta herramienta. As’, el Genexol¨ PM es una formulaci—n consistente en micelas polimŽricas, construidas por un pol’mero de tipo dibloque de ‡cido polil‡ctico-PEG (PLA-PEG) encapsulando al paclitaxel. Los sistemas obtenidos presentan un rango de tama–os de los 20 a los 50 nm (39). Estas micelas se encuentran en estudios cl’nicos de fase III en su indicaci—n para c‡ncer de mama, de pulm—n no microc’tico y p‡ncreas.
Otra formulaci—n de paclitaxel, es el denominado NK105 (40), constituida por micelas de PEG-Poliaspartato con un tama–o medio de 80 nm. Esta formulaci—n se encuentra en estudios cl’nicos de fase II en su indicaci—n para el c‡ncer de est—mago (41). Finalmente, en lo referente a la vehiculizaci—n de paclitaxel en sistemas micelares, se encuentra el Paclical¨, micelas a partir de vitamina A (en la plataforma denominada XR-17) que se encuentran en fase III para el tratamiento de carcinoma ov‡rico (30). Este sistema presenta como principales ventajas la eliminaci—n de la necesidad de premedicaci—n y la eliminaci—n de los efectos adversos causados por los principales excipientes de la formulaci—n comercial de paclitaxel.
Tabla 4.- Formulaciones de micelas actualmente en fase de evaluaci—n cl’nica.
MICELAS |
||||
Nombre comercial |
F‡rmaco |
Composici—n |
Indicaci—n |
Status (a–o) |
Genexol- PM¨ |
Paclitaxel |
çcido polil‡ctico - PEG |
C‡ncer de mama y de ovario |
Fase II |
C‡ncer de ovario |
Fase I-II1 |
|||
C‡ncer de pulm—n no microc’tico |
Fase II1 |
|||
C‡ncer pancre‡tico |
Fase III2 |
|||
NK105 |
Paclitaxel |
PEG-Poliaspartato |
C‡ncer de estomago |
Fase II |
Paclical¨ |
Paclitaxel |
Derivado de Vitamina A |
C‡ncer de ovario |
Fase III |
NK012 |
SN 38 |
PEG-poliglutamato |
C‡ncer de mama |
Fase II |
Nanoxel-PM¨ |
Docetaxel |
PEG-‡cido-poli-D-l-l‡ctico |
C‡ncer de mama |
Fase I |
NC-6004/ Nanoplatinª |
Cisplatino |
çcido poliglut‡mico-PEG |
C‡ncer pancre‡tico |
Fase I |
SP1049C |
Doxorubicina |
Pluronics |
C‡ncer de es—fago y de est—mago |
Fase III |
1 En terapia combinada con la administraci—n de carboplatino
2 En terapia combinada con la administraci—n de gemcitabina
Otra formulaci—n actualmente en evaluaci—n cl’nica fase II para el tratamiento de c‡ncer de mama es el NK012, constituida por micelas de PEG-poliglutamato que contienen un an‡logo de camptotecina, metabolito del irinotecan, el SN38. En esta formulaci—n el principio activo se encuentra unido covalentemente a los residuos hidrof—bicos del copol’mero, lo que permite una lenta liberaci—n del mismo a partir de la degradaci—n del propio sistema (42).
El cisplatino, incorporado en micelas de otro copol’mero, el ‡cido poliglut‡mico-PEG, denominado NC-6004 (Nanoplatinª) (43) es otro sistema micelar indicado para el tratamiento del c‡ncer de p‡ncreas en asociaci—n con la gemcitabina, que se encuentra en fase II. Los resultados iniciales sugieren una reducci—n significativa de los efectos colaterales de neurotoxicidad y nefrotoxicidad asociados al cisplatino (44).
El docetaxel, un taxano, formulado en micelas de PEG-‡cido poli-D-L-l‡ctico(45), se encuentra en estudios cl’nicos fase I, en su indicaci—n para el tratamiento del c‡ncer de mama bajo el nombre de Nanoxel-PM¨. ƒsta formulaci—n ha conseguido una reducci—n significativa de los efectos adversos del Taxotere¨.
Finalmente, el SP1049C, un sistema de micelas construidas a partir de una mezcla de copol’meros, Pluronic L61 y Pluronic F127, para la vehiculizaci—n de la doxorubicina se encuentra actualmente en fase cl’nica III, indicado para el tratamiento de adenocarcinomas y de c‡ncer de est—mago (24). Esta formulaci—n presenta un perfil de toxicidad mucho m‡s favorable que el del f‡rmaco solo, adem‡s de tener actividad frente a tumores generalmente resistentes a la doxorubicina sola.
4. çREAS emergentes de la nanomedicina oncol—gica
Dentro de las ‡reas emergentes en nanomedicina oncol—gica destacan las terapias basadas en la aplicaci—n de fuentes de energ’a externa (terapia fotodin‡mica), la terapia gŽnica o el desarrollo de vacunas espec’ficas contra la enfermedad.
4.1. Terapia fotodin‡mica basada en el uso de nanomedicamentos
La terapia fotodin‡mica es una tŽcnica que se fundamenta en el uso de energ’a luminosa. El mecanismo de acci—n de Žsta terapia conlleva el uso de compuestos denominados fotosensibles, los cuales al ser irradiados por una fuente laser y en presencia de ox’geno, conducen a la formaci—n de especies citot—xicas (46).
A pesar del Žxito previsible de esta terapia, dentro de sus limitaciones cabe destacar la escasa estabilidad, el car‡cter hidrof—bico y la biodistribuci—n indiscriminada de los agentes empleados. Por tanto, el uso de estrategias nanotecnol—gicas ofrece un panorama alentador al brindar la posibilidad de mejorar la estabilidad y solubilidad de los compuestos fotosensibles, a la vez que propiciar la orientaci—n de dichos agentes en el organismo, consiguiendo una mayor especificidad de la terapia.
Al ser una estrategia relativamente nueva, no existen actualmente estudios cl’nicos de su aplicaci—n en la terapia del c‡ncer, sin embargo, existen varios sistemas candidatos en desarrollo precl’nico. As’ por ejemplo, algunas formulaciones liposomales como el Foslip¨ o su an‡logo pegilado, FosPEG¨, actualmente se encuentran en estudios precl’nicos para el tratamiento del c‡ncer de mama encapsulando el agente fotosensible mTHPC (43, 44). TambiŽn han sido desarrollados con este prop—sito nanopart’culas de cer‡mica o met‡licas modificadas en su superficie a fin de lograr su orientaci—n especifica (39, 40). Dentro de ellas destaca la formulaci—n denominada Pc4SN consistente en nanopart’culas de silicio que asocian el agente fotosensible PC4 y cuyo uso est‡ previsto para el tratamiento de melanomas (42, 45).
Adem‡s del uso de la luz como fuente de energ’a para la excitaci—n de compuestos en la terapia contra el c‡ncer, en la actualidad se est‡n estudiando otro tipo de fuentes energŽticas tales como energ’as tŽrmicas, magnŽticas o de captura de neutrones (47). No obstante, y a pesar de la escasa toxicidad de estas terapias, una de las limitaciones asociadas al desarrollo cl’nico de las mismas reside en la incomodidad que representan para el paciente, por lo que su utilizaci—n que ha de venir compensada por un incremento significativo de su eficacia.
4.2. Terapia basada en el uso de nanopart’culas magnŽticas
El desarrollo de la ciencia de los materiales y la evoluci—n de las tŽcnicas para la consecuci—n de nanopart’culas a base de hierro, n’quel o cobalto que exhiben propiedades magnŽticas, llamadas nanopart’culas magnŽticas, ha permitido avanzar significativamente en cuanto a su potencial como terapias oncol—gicas. Una de las ventajas asociadas a esta terapia reside en su orientaci—n selectiva mediada por el uso de fuerzas magnŽticas (48).
El targeting por esta v’a se lleva a cabo mediante el uso de un campo magnŽtico externo, generalmente generado por magnetos de tierras raras o de campos y gradientes muy altos como aquellos compuestos por neodimio, hierro y boro (Nd-Fe-B) (49). El principio b‡sico del targeting guiado mediante campos magnŽticos es colocar un magneto dentro del tejido diana, por ejemplo dentro del tumor, para conseguir una acumulaci—n de las nanopart’culas orientadas sobre el mismo, si es que Žstas est‡n asociadas a algœn tipo de f‡rmaco, o bien, para ocasionar mediante el mismo procedimiento la acumulaci—n de las nanopart’culas en los vasos sangu’neos circundantes al tumor con la finalidad de obstruirlos y aislar al tumor de los nutrientes necesarios. ƒsta œltima tŽcnica ha sido dise–ada y desarrollada desde inicios de 1970, sin embargo, problemas de biocompatibilidad e inestabilidad impidieron entonces mayores avances en esta ‡rea. Finalmente, otra estrategia ampliamente investigada en el uso de nanopart’culas magnŽticas es el de la hipertermia; Žsta tŽcnica se fundamenta en la producci—n de calor por parte de las nanopart’culas magnŽticas al ser expuestas a ciertos tipos de campos magnŽticos por corriente alterna (AC), esto ocasiona el calentamiento de las mismas a m‡s de 45¼C lo que produce da–os considerables a las cŽlulas cancerosas (50).
El uso de nanopart’culas magnŽticas en la terapia del c‡ncer no solo se limita a su aplicaci—n terapŽutica, algunos estudios han demostrado que mediante el uso de estos sistemas es posible llevar a cabo el diagn—stico mediante tŽcnicas de contraste. Actualmente, las nanopart’culas magnŽticas est‡n siendo investigadas para la visualizaci—n de met‡stasis en los nodos linf‡ticos, algo que con las tŽcnicas actuales es imposible de conseguir (51).
4.3. Terapias gŽnicas
La posibilidad de inducir la expresi—n de una prote’na terapŽutica (insertando un gen funcional) o en el caso contrario de suprimir la expresi—n aberrante de una prote’na (inhibiendo la expresi—n de un gen defectuoso) cuando Žsta sea el origen de una determinada enfermedad, abre innumerables posibilidades para revolucionar la pr‡ctica cl’nica (52). Como en otros casos, la nanotecnolog’a ofrece interesantes oportunidades para proteger al material genŽtico frente a su degradaci—n y, sobre todo, para conseguir su liberaci—n selectiva a nivel intracelular.
Hasta el momento se han desarrollado dos tipos de sistemas para la transferencia de material genŽtico, los virales y no virales o de naturaleza sintŽtica (53). Los sistemas sintŽticos son los que aborda principalmente la nanotecnolog’a en virtud de la combinaci—n adecuada de biomateriales que pueden ser a su vez de origen natural o sintŽtico. De la gran variedad de veh’culos sintŽticos desarrollados hasta el momento (54), cabe destacar la formulaci—n liposomal denominada Allovectina 7¨, la cual contiene una secuencia de ADN plasm’dico que codifica la cadena pesada HLA-B7 y la microglobulina a2, ambos constituyentes del ant’geno MHC-1(55). El pl‡smido se combina con l’pidos cati—nicos y se inyecta intratumoralmente. Actualmente se encuentra en estudios cl’nicos en fase II indicado para el tratamiento del melanoma metast‡tico y para el c‡ncer de cabeza y cuello (56).
Otra formulaci—n liposomal de este tipo, y que actualmente se encuentra iniciando estudios cl’nicos en fase I (57), es la Atu-027, construido a partir de l’pidos cati—nicos pegilados, indicado para el tratamiento de tumores s—lidos. La molŽcula de siRNA en este caso est‡ dise–ada para la inhibici—n de la prote’na quinasa N3 (PKN-3), la inhibici—n del mecanismo de Žsta prote’na est‡ asociado con varios mecanismos antiangiogŽnicos (58).
Por œltimo, existe una formulaci—n de nanopart’culas, a base de un pol’mero linear de ciclodextrinas, funcionalizadas con transferrina, denominada CALAA-01, que se encuentra actualmente en estudios de fase cl’nica I para el tratamiento de tumores s—lidos. El ingrediente activo es una molŽcula de ARN interferente peque–o (siRNA) capaz de reducir la expresi—n de la subunidad M2 de la ribonucleotido reductasa (R2), una enzima esencial requerida para la biogŽnesis del ADN (59) sobreexpresada en una gran variedad de c‡nceres g‡stricos asociada a la quimioresistencia, y cuya inhibici—n se ha descubierto como una interesante estrategia terapŽutica, especialmente para las l’neas tumorales MKN-1, MKN-7, and SNU-719 (60).
4.4. Nanovacunas contra el c‡ncer
La aplicaci—n de la nanotecnolog’a al desarrollo de vacunas ofrece interesantes posibilidades al permitir dise–ar nanosistemas que promueven la captaci—n del ant’geno por las cŽlulas presentadoras de ant’geno (CPA) (61). Adem‡s, los nanosistemas permiten la incorporaci—n de agentes adyuvantes auxiliares que al liberarse conjuntamente con el ant’geno permiten aumentar su potencia, o bien para modular la respuesta inmune y dar lugar a respuestas celulares (62). Las vacunas contra el c‡ncer ofrecen mœltiples ventajas con respecto a las terapias tradicionales, principalmente debido a una especificidad incrementada, toxicidad reducida y el efecto a largo plazo producido por la memoria inmunol—gica. Dichas vacunas pueden desarrollarse como una estrategia profil‡ctica o terapŽutica siendo en ambos casos el objetivo la biodistribuci—n selectiva hacia las cŽlulas dendr’ticas (63).
Algunas formulaciones de liposomas y nanopart’culas se encuentran actualmente en investigaci—n, resaltando la L-BLP25 (o Stimuvax¨), una formulaci—n desarrollada en 1998, que consiste en un sistema liposomal, a base de colesterol, dimiristoil fosfatidilglicerol y dipalmitoil fosfatidilcolina, que encapsula al pŽptido sintŽtico BLP25 y al adyuvante MPLA. ƒsta se encuentra actualmente en fase cl’nica III para el tratamiento de c‡ncer de pulm—n no microc’tico en Asia y ha mostrado un aumento considerable en la supervivencia de los grupos tratados (64).
5. Tendencias futuras en nanoterapias oncol—gicas: el nanoteran—stico
El desarrollo exponencial experimentado por la biolog’a y la medicina molecular en las œltimas dŽcadas ha permitido dilucidar numerosos mecanismos celulares y moleculares involucrados en la aparici—n y evoluci—n del c‡ncer lo que puede ser aprovechado por la nanotecnolog’a para el dise–o de terapias m‡s eficaces, seguras y c—modas para el paciente, adem‡s para la detecci—n cada vez m‡s temprana de la enfermedad y la monitorizaci—n de la misma a travŽs del tratamiento.
En este sentido, en los œltimos a–os se ha ido forjando una nueva herramienta dentro de la nanomedicina contra el c‡ncer denominada Òteran—sticoÓ, la cual precisamente consiste en la suma de las estrategias de diagn—stico, tratamiento y evaluaci—n de la enfermedad en un mismo dispositivo nanomŽtrico aprovechando los avances en el targeting y las tŽcnicas de contraste actuales (Figura 6) (65).
Figura 6.- Modelo de un sistema teran—stico. El nanosistema incluye adem‡s de un f‡rmaco, un agente fotosensible, un agente magnŽtico y agentes de contraste para permitir tanto la orientaci—n selectiva como el diagnostico y la monitorizaci—n de la terapia.
Dentro de las ventajas y soluciones que ofrece el teran—stico se encuentran entre otras, 1) la posibilidad de monitorizar en tiempo real la biodistribuci—n ya sea del f‡rmaco administrado o del nanomedicamento en su conjunto, esto œltimo siempre de la mano de la asociaci—n entre un agente terapŽutico y un agente de contraste en el sistema. 2) Analizar la distribuci—n y acumulaci—n del f‡rmaco o nanomedicamento en el sitio de acci—n a travŽs de tŽcnicas de imagen o de contraste, utilizando tŽcnicas como el PET o RMN. 3) Monitorizar los diferentes mecanismos de liberaci—n de f‡rmacos desde los nanomedicamentos. 4) Provocar o controlar la liberaci—n de los f‡rmacos desde el nanomedicamento a travŽs del uso de energ’as externas que provoquen cierta reacci—n en la estructura del nanomedicamento. 5) Ayudar a la elecci—n de una terapia determinada en el tratamiento, o en su caso ayudar a predecir la respuesta terapŽutica de un nanomedicamento, esto por medio de la monitorizaci—n del nanomedicamento en el organismo, sabiendo d—nde se distribuye y d—nde se localiza el mismo, podemos saber si dicha terapia es efectiva para determinado tipo de tumor, por ejemplo en los casos de tumores que presentan el efecto EPR (66).
Y finalmente, el objetivo principal del teran—stico radica en 8) combinar el diagn—stico y el tratamiento de la enfermedad en una misma terapia. Por medio del uso de agentes de contraste, molŽculas funcionales, sistemas nanomŽtricos y el f‡rmaco adecuado, es posible que los sistemas empleados en el nanoteran—stico permitan el desarrollo de sistemas capaces de diagnosticar o identificar el c‡ncer desde sus estados m‡s tempranos, permitiendo la visualizaci—n de las cŽlulas anormales y su consecuente tratamiento farmacol—gico (67).
6. Conclusiones y perspectivas
Muchas son las estrategias utilizadas en el desarrollo de nanomedicamentos oncol—gicos, brindando la gran mayor’a resultados prometedores en el tratamiento de diferentes tipos de c‡ncer. Es previsible, por tanto, que cada vez m‡s frecuencia nos encontremos con sistemas de Žste tipo como tratamientos de primera l’nea en la terapia del c‡ncer.
Adem‡s, la nanomedicina podr’a aportar un cambio sin precedentes en los paradigmas actuales referentes a la comprensi—n de la interacci—n de los f‡rmacos y dispositivos terapŽuticos con las cŽlulas tumorales, en tiempo real y en una escala celular e incluso molecular. ƒste conocimiento podr’a resultar en nuevas estrategias para el diagn—stico y la prevenci—n de la enfermedad, ya que previsiblemente los nanomedicamentos permitir‡n la detecci—n y el seguimiento de la enfermedad desde los primeros indicios de su aparici—n.
El objetivo a largo plazo de lo que podr’amos denominar nano-oncolog’a consiste en consolidar una medicina personalizada que pueda tratar el c‡ncer aœn antes de que este se manifieste como una amenaza a la vida del paciente, mediante tŽcnicas de reconocimiento especifico de cŽlulas cancerosas o a par‡metros genŽticos que determinen la enfermedad. Adem‡s, los nanomedicamentos permitir‡n tratar la enfermedad a la vez que, por medio de tŽcnicas de imagen podr‡ realizar una monitorizaci—n en tiempo real de la evoluci—n del mismo.
7. Agradecimientos
Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovaci—n (MICINN, Programa Consolider Ingenio, Ref. CSD2006-00012) y la Xunta de Galicia (Grupos de Referencia Competitiva-Fondos FEDER y PGIDIT 08CSA045209PR)
8. REFERENCIAS
1. Diccionario del C‡ncer. National Cancer Institute. (2011). http://www.cancer.gov/diccionario/.
11. Molineux, G. (2002). Pegylation: engineering improved pharmaceuticals for enhanced therapy. Cancer Treatment Reviews, 28, Supplement 1, 13-16.
22. Martin, F. (2011). Comparison of Liposomal Doxorubicin Products: Myocet Vs. DOXIL. Apples to Apples? http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/slides/3763s2_08_martin/sld001.htm.
40. NK105 Paclitaxel Micelle. (2011). (cited 2011 17-10-2011); Available from: http://www.nanocarrier.co.jp/en/research/pipeline/01.html.
53. Rochlitz, C.F. (2001). Gene therapy of cancer. SWISS MED WKLY, 131, 4-9.
57. Study With Atu027 in Patients With Advanced Solid Cancer. (2011)
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00938574?term=atu+027&rank=1.
61. O'Hagan, D.T., & al. (2006). Novel approaches to pediatric vaccine delivery. Advanced Drug Delivery Reviews, 58(1), 29-51.
67. Lammers, T., & al. (2010). Nanotheranostics & Image-Guided Drug Delivery: Current Concepts & Future Directions. Molecular Pharmaceutics, 7(6), 1899-1912.