REVISIîN

Medicamenta non mella: los efectos secundarios de los f‡rmacos

Mar’a del Carmen Avenda–o L—pez

AcadŽmica de Nœmero de la Real Academia Nacional de Farmacia.

Recibido el  19 de octubre de 2011.

e-mail: edicion@ranf.com

RESUMEN

En esta revisi—n se comentan ejemplos representativos de f‡rmacos ÒsuciosÓ, poniendo de relieve las ventajas e inconvenientes de los efectos secundarios. La biolog’a de sistemas computacional se est‡ utilizando para revelar los mecanismos responsables de estos efectos secundarios y predecir nuevas indicaciones terapŽuticas para los viejos f‡rmacos.

Palabras clave: Efectos secundarios o adversos; Nuevas indicaciones terapŽuticas; Biolog’a de sistemas computacional.

ABSTRACT

Medicamenta non mella: the secondary effects of drugs

Representative examples of ÒdirtyÓ drugs, emphasizing the advantages and drawbacks of their secondary effects, are reviewed. Computational systems biology is being now applied to discover the underlying mechanisms of secondary effects and predict new therapeutic indications for old drugs.

Keywords: Adverse or secondary effects; New therapeutic indications; Computational systems biology.

1. introducci—n

Acaban de publicarse los resultados de un estudio a largo plazo, financiado por el National Cancer Institute de los Estados Unidos e iniciado a mediados de los a–os 70, para determinar la magnitud y el alcance de los efectos adversos provocados por el primer estr—geno sintŽtico: el dietilestilbestrol (DES) (1). Esta noticia nos lleva a reflexionar una vez m‡s sobre los efectos secundarios de los medicamentos, como nos recuerda el aforismo de Plinio el Viejo adoptado como lema por la Real Academia Nacional de Farmacia: Medicamenta non mella.

El dietilestilbestrol se sintetiz— por primera vez en 1938 en el grupo que dirig’a Sir Robert Robinson, galardonado con el premio Nobel de Qu’mica en 1947 (2), y se administr— entre los a–os 40 y 70 a mujeres en gestaci—n bas‡ndose en la falsa creencia de que pod’a evitar riesgos en el embarazo. Millones de mujeres, denominadas ÒDES daughtersÓ, se expusieron a este compuesto en el œtero de sus madres antes de que su uso declinara en los a–os 50, cuando varios estudios evidenciaran su ineficacia, y de su retirada en 1971 al descubrirse la aparici—n precoz de adenocarcinomas de vagina y cervix en estas mujeres (3). Estudios posteriores corroboraron la inducci—n de otras malformaciones vaginales as’ como problemas en el embarazo (4) sugiriŽndose varios mecanismos por los que se producen estos efectos adversos (5). En el mencionado estudio a largo plazo se han puesto de manifiesto efectos adversos como infertilidad, abortos espont‡neos, partos a pretŽrmino, embarazos ect—picos, preeclampsia, menopausia precoz, y mayor riesgo de neoplasia intraepitelial y c‡ncer de mama, lo que evidencia el alto el riesgo vital que supuso para la descendencia femenina.

A pesar de su triste historia, el dietilestilbestrol ha sido muy œtil. Baste recordar que la manipulaci—n de su estructura dio lugar al f‡rmaco antiestrogŽnico tamoxifeno, utilizado desde finales de los a–os 70 en la prevenci—n y el tratamiento del c‡ncer de mama, y a otros f‡rmacos trifeniletilŽnicos como toremifeno moduladores selectivos de receptores estrogŽnicos (SERMs). La asociaci—n de la toxicidad a largo plazo que pueden desarrollar estos f‡rmacos con la presencia en su estructura del doble enlace etilŽnico dio origen a f‡rmacos m‡s seguros para la prevenci—n del c‡ncer de mama y el tratamiento de la osteoporosis como raloxifeno (Figura 1) (6).

Figura 1.- Dietilestilbestrol y f‡rmacos derivados por manipulaci—n estructural.

2. Los efectos secundarios o adversos

Los f‡rmacos se clasifican, m‡s que por su estructura qu’mica, por su acci—n farmacol—gica, aunque la mayor parte de ellos producen varias acciones. Cada efecto es consecuencia de un determinado mecanismo de acci—n que describe la interacci—n qu’mica entre el f‡rmaco y una diana biol—gica concreta, generalmente una prote’na. El efecto principal es el que marca la aplicaci—n terapŽutica que se somete a evaluaci—n en los ensayos cl’nicos, mientras que los efectos secundarios, tambiŽn denominados efectos adversos, pueden en realidad ser perjudiciales o beneficiosos. El panorama se complica porque el mecanismo de acci—n de muchos f‡rmacos se desconoce y, adem‡s, distintos mecanismos de acci—n pueden dar lugar a una misma indicaci—n terapŽutica. Cada vez es m‡s evidente que existen mœltiples v’as implicadas en la fisiopatolog’a de las enfermedades y, en consecuencia, est‡ justificado que no se pretendan desarrollar f‡rmacos con acciones œnicas puras sino f‡rmacos de acci—n mœltiple. Coloquialmente, los f‡rmacos que pueden interaccionar con varias dianas biol—gicas diferentes se denominan f‡rmacos ÒsuciosÓ (dirty drugs). Durante mucho tiempo la industria farmacŽutica trat— de evitarlos desarrollando f‡rmacos m‡s selectivos a fin de reducir el riesgo de encontrar acciones adversas que, por ser poco frecuentes o de lento desarrollo, se observan muchas veces tras su autorizaci—n. Sin embargo, actualmente se admite que, para tener un f‡rmaco eficiente, Žste debe interaccionar con mœltiples dianas y que muchos f‡rmacos ÒsuciosÓ, adem‡s de utilizarse en terapŽutica, pueden ampliar sus indicaciones, en funci—n de sus efectos secundarios. 

3. El hallazgo de nuevas indicaciones terapÉuticas basado en la observaci—n de efectos secundarios

Desde el comienzo de la farmacolog’a es frecuente el hallazgo de nuevos usos para los f‡rmacos, a travŽs de la observaci—n y el estudio de los efectos secundarios que producen antes y, fundamentalmente, despuŽs de su comercializaci—n. La observaci—n en las sulfamidas antibacterianas de efectos diurŽticos e hipoglucemiantes, producidos por inhibici—n de la enzima anhidrasa carb—nica o por bloqueo de los canales de K+ regulados por ATP, dio lugar a diurŽticos como hidroclorotiazida, acetazolamida y metazolamida, as’ como a antidiabŽticos orales como glibenclamida y glipizida. La aspirina es otro f‡rmaco cl‡sico para el que se que han encontrado varias indicaciones y hasta es posible que se desarrolle como coadyuvante en el tratamiento de ciertos tipos de c‡ncer (7). Adem‡s, la observaci—n de efectos secundarios inesperados en los inicios de la investigaci—n cl’nica de un f‡rmaco puede conducir a que Žste se desarrolle para una aplicaci—n terapŽutica distinta a aquŽlla para la que fue dise–ado. As’, el raloxifeno fracas— como anticonceptivo oral pero se utiliza en el tratamiento de la osteoporosis debido al aumento de densidad —sea que produce; el sildenafilo (Viagra¨), utilizado en el tratamiento de la disfunci—n erŽctil, se dise–— en un principio para el tratamiento de la hipertensi—n arterial y de la angina de pecho, pero en los ensayos cl’nicos de fase I se comprob— que, aunque ten’a un ligero efecto antianginoso, produc’a una erecci—n prolongada del pene.

Dadas las dificultades encontradas en los œltimos a–os para introducir f‡rmacos innovadores, el descubrimiento de nuevos usos para viejos f‡rmacos se ha convertido en una gran promesa de nuevas opciones terapŽuticas. Curiosamente, veremos que estos descubrimientos no son fruto de la casualidad ni del trabajo de los farmac—logos, sino de los inform‡ticos (8).

4. Problemas y ventajas de los fÁrmacos ÒsuciosÓ

Los antipsic—ticos son representativos de la problem‡tica de los f‡rmacos ÒsuciosÓ. Su historia comienza con la clorpromazina (Figura 2); introducida en la cl’nica en los a–os 50 fue el primer f‡rmaco con acci—n antipsic—tica y neurolŽptica, suprimi— la terapia electroconvulsiva y las tŽcnicas quirœrgicas como la lobotom’a, y elimin— pr‡cticamente el internamiento de estos enfermos en hospitales psiqui‡tricos (9). Su efecto principal se produce al antagonizar receptores de serotonina por lo que puede usarse en el tratamiento del Òs’ndrome serotoninŽrgicoÓ caracterizado por un exceso de actividad serotoninŽrgica, consecuencia de sobredosis de determinados f‡rmacos o de interacciones medicamentosas (10). Sin embargo, al ser un f‡rmaco ÒsucioÓ, actœa tambiŽn sobre otros receptores del sistema nervioso central produciendo efectos anticolinŽrgicos (antiemŽtico, reductor de la ansiedad, hipotensor y sedante), antidopaminŽrgicos (por los que puede causar s’ntomas extrapiramidales como acatasia), antihistam’nicos y antiadrenŽrgicos. Un an‡logo de clorpromazina, de caracter’sticas parecidas, pero bastante m‡s potente, es perfenazina, utilizada en cl’nica desde los a–os 50 (11). Los efectos indeseables de ambos f‡rmacos promovieron la aparici—n en el mercado de los antipsic—ticos de segunda generaci—n (at’picos), un grupo heterogŽneo de compuestos no relacionados entre s’ que pose’an un mecanismo de acci—n diferente al de los antipsic—ticos t’picos y parec’an ser mejor tolerados. Muchos de ellos actœan sobre receptores de serotonina y de dopamina (12).

La clozapina se lanz— a finales de los a–os 50 y se considera el prototipo de antipsic—tico at’pico. Posee mayor eficacia y menores efectos extrapiramidales (temblores y parkinsonismo) que los antipsic—ticos t’picos; sin embargo es un f‡rmaco que posee muchos efectos adversos como fuerte sedaci—n, aumento de peso, hipertrigliceridemia, etc. A principios de los a–os 70 se asoci— a una serie de casos de agranulocitosis con resultado de muerte, por lo que se retir— del mercado en muchos pa’ses. Sin embargo, debido a su eficacia, se volvi— a autorizar a finales de los 80 como f‡rmaco de reserva en la esquizofrenia y otros s’ntomas psic—ticos instaurando un protocolo de control hematol—gico. En 1993 la FDA aprob— la risperidona, en 1996 la olanzapina, y en 1997 la quetiapina. La risperidona tiene pocos efectos extrapiramidales e interacciona con receptores D2 y 5-HT2A, junto con otros receptores serotoninŽrgicos. La olanzapina es un an‡logo de clozapina que posee una mayor afinidad por el receptor de serotonina 5-HT2 que por el de dopamina D2. La actividad antagonista que ejerce sobre este œltimo se asocia a sus efectos extrapiramidales y, adem‡s, puede producir sedaci—n por ser antagonista de los receptores de histamina H1. La quetiapina actœa como antagonista de receptores 5-HT2A y de receptores dopaminŽrgicos postsin‡pticos. Adem‡s de mostrar varios de los efectos secundarios de los antipsic—ticos, incrementa la prolactina por encima de las tasas normales, lo que podr’a provocar la aparici—n de tumores no cancer’genos en la gl‡ndula pituitaria (13). Otro antipsic—tico at’pico que consigui— ser aprobado por la FDA en 2002 fue el aripiprazol que, aunque como otros antipsic—ticos at’picos muestra un perfil antagonista del receptor 5-HT2A, difiere en que sus efectos parecen ser la consecuencia de su actividad agonista parcial de receptores D2 y del receptor 5-HT1A.

En el a–o 2005 se public— que la quetiapina y otros antipsic—ticos at’picos no eran m‡s eficaces en el tratamiento de este s’ndrome que el antipsic—tico de primera generaci—n perfenazina (14), lo que fue refutado en parte a travŽs de ensayos auspiciados por las compa–’as farmacŽuticas que los fabricaban. En resumen, estamos ante un grupo de f‡rmacos cuya relaci—n eficacia/toxicidad, debido a sus mœltiples mecanismos de acci—n, es muy variable.

Ya se ha comentado que la tendencia a seleccionar para su desarrollo f‡rmacos ÒlimpiosÓ, quiz‡s un objetivo imposible, ha ido desdibuj‡ndose de tal modo que en los œltimos a–os han adquirido valor los f‡rmacos de acci—n dual e incluso mœltiple. Tomemos como ejemplo los antidepresivos. La comercializaci—n de los que actœan inhibiendo selectivamente la recaptaci—n de serotonina (SSRIs) como la fluoxetina (el famoso Prozac¨, Figura 3), fue un gran Žxito porque estos f‡rmacos actœan exclusivamente sobre las v’as serotoninŽrgicas, mientras que los antidepresivos comercializados con anterioridad vieron limitada su utilidad cl’nica por su acci—n dual ya que en su mayor’a actœan sobre las v’as serotoninŽrgicas y noradrenŽrgicas. Entre ellos se encuentran los antidepresivos tric’clicos (TCAs) como imipramina y amitriptilina y los inhibidores de monoaminooxidasa (MAOIs) como tranilcipromina.

Figura 2.- Algunos ejemplos de f‡rmacos antipsic—ticos t’picos y at’picos.

Posteriormente, se comprob— que los SSRIs son menos eficaces que los TCAs y los MAOIs, y se despert— el interŽs por el descubrimiento y desarrollo de nuevos antidepresivos de acci—n dual que fuesen mejor tolerados que los ya existentes. As’, aunque los antidepresivos los SSRIs de acci—n œnica son todav’a los m‡s prescritos, han surgido con fuerza antidepresivos de acci—n dual inhibidores de la recaptaci—n de serotonina y de noradrenalina como venlafaxina, mirtazapina y duloxetina, que poseen menos efectos secundarios indeseables que los antiguos antidepresivos de acci—n dual TCAs y MAOIs (15). La mayor eficacia de los antidepresivos de acci—n dual se apoy— en estudios que demostraban la reaparici—n de los s’ntomas depresivos si tras el tratamiento de f‡rmacos serotoninŽrgicos se daba una dieta que disminuyera los niveles de serotonina, ocurriendo lo mismo en pacientes tratados con f‡rmacos adrenŽrgicos cuando se rebajaban los niveles de noradrenalina. Por el contrario, si en los primeros se disminu’an los niveles de noradrenalina o en los segundos los de serotonina, los s’ntomas no reaparec’an de forma significativa. Por tanto, la actuaci—n conjunta sobre los sistemas de serotonina y noradrenalina puede conducir a una mejor actividad antidepresiva.

Figura 3.- Ejemplos de f‡rmacos antidepresivos.

En el campo de los antitumorales mencionaremos a imatinib, m‡s conocido por su nombre comercial Glivec¨ (Figura 4). Fue en su momento un f‡rmaco muy relevante por ser el primer antitumoral dise–ado para inhibir la actividad de la diana causante de la leucemia mieloide cr—nica (16), la tirosina cinasa de Abelson (ABL), que se encuentra desregulada y formando un h’brido oncogŽnico con la prote’na de resistencia de c‡ncer de mama BCR (por ello se denomina cinasa BCR-ABL) (17). Recordemos que las cinasas fosforilan grupos hidroxilo de los amino‡cidos tirosina, serina o treonina de determinadas prote’nas por transferencia de un grupo fosfato desde el trifosfato de adenosina (ATP) produciendo la activaci—n de aquellas.

El mismo mes de ser aprobado por la agencia norteamericana FDA (mayo de 2001), la revista TIME lo defini— como Òla bala m‡gica para curar el c‡ncerÓ, siendo el paradigma del Òdise–o racional de f‡rmacosÓ (18). Imatinib se une a una conformaci—n inactiva de la cinasa ABL mimetizando al ATP, pero en su dise–o se parti— de compuestos que hab’an demostrado ser inhibidores de otra cinasa de serina-treonina: la prote’na cinasa C (PKC). La estructura de estos prototipos se optimiz— hasta encontrar inhibidores duales de las cinasas PKC y ABL y, tras solventar algunos problemas relacionados con un metabolismo inadecuado, se sintetiz— un buen nœmero de an‡logos hasta encontrar un inhibidor selectivo ABL que finalmente se modific— para resolver problemas de farmacocinŽtica. M‡s tarde se comprob— que imatinib no es la Òbala m‡gicaÓ que interacciona exclusivamente con la cinasa BCR-ABL sino que inhibe adem‡s otras cinasas. Frente a lo que pudiera pensarse, esta caracter’stica no le ha quitado valor, sino que ha aumentado sus indicaciones terapŽuticas. Entre las cinasas inhibidas por imatinib se encuentran la receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), que tiene un papel importante en el desarrollo de glioma, c‡ncer de pr—stata, y c‡ncer de cŽlulas peque–as de pulm—n, por lo que se investiga su uso en esas patolog’as. TambiŽn inhibe la cinasa c-KIT (cell tyrosin kinase) (19) que se encuentra mutada en el estroma gastrointestinal (20) inhibiendo la fosforilaci—n del factor de crecimiento hematopoyŽtico. Por ello fue aprobado por la FDA en el a–o 2002 para el tratamiento de este tipo de tumores.

Figura 4.- Imatinib.

Comentario aparte merecen las estatinas (Figura 5) que, a pesar de su corta historia, se utilizan por cientos de miles de pacientes como hipocolesterolŽmicos a fin de prevenir la ateroesclerosis y las patolog’as cardiovasculares. Su descubrimiento tambiŽn fue relevante porque primeramente se identific— la diana biol—gica que deb’a inhibirse: la hidroximetil glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, una enzima que cataliza uno de los pasos de la bios’ntesis del colesterol. Posteriormente, a travŽs del cribado masivo de muchos f‡rmacos y extractos naturales, se encontr— una molŽcula activa aislada del hongo Penicillium citrinum a la que se denomin— mevastatina, pero su desarrollo tuvo que interrumpirse debido a su elevada toxicidad. En 1979 se aisl— de Aspergillus terreus, lovastatina y, posteriormente, de Nocardia autotrophica, pravastatina. La primera estatina sintŽtica fue fluvastatina comercializada en 1994, a la que sigui— simvastatina, obtenida a partir de un precursor producido tambiŽn por Aspergillus terreus; atorvastatina, tambiŽn totalmente sintŽtica (21), es la m‡s prescrita. Aunque estudios de fase IV han motivado la retirada de algœn miembro de esta familia que pose’a graves efectos secundarios, el desarrollo de nuevas estatinas ha continuado hasta la actualidad.

Figura 5.- Ejemplos de estatinas.

Gran parte de su Žxito se debe a que estos f‡rmacos no se limitan a inhibir la enzima HMG-CoA reductasa sino que poseen otras muchas acciones (22) a travŽs de mecanismos independientes de su mecanismo de acci—n principal (23). Producen una disminuci—n de las molŽculas de adhesi—n, disminuyen la oxidaci—n del LDL en el espacio subendotelial (24), la actividad metab—lica de los macr—fagos en las placas de ateroma (25), la proliferaci—n celular en el mœsculo liso vascular, la s’ntesis de endotelina-1 (26), la agregaci—n plaquetaria y la actividad del inhibidor del activador de plasmin—geno-1 (PAI-1) previniendo la formaci—n de trombos (27). Disminuyen tambiŽn los marcadores sistŽmicos de inflamaci—n (28) y la respuesta inmunol—gica (29) y estimulan la sintetasa de —xido n’trico endotelial (30). Uno de sus efectos m‡s importantes es la reducci—n de la proliferaci—n y viabilidad de cŽlulas tumorales y el control de la met‡stasis (31-33). Adem‡s, se presume que las estatinas tienen un efecto m‡s amplio debido a que pueden inducir una disminuci—n del crecimiento tumoral por inhibir la activaci—n de las prote’nas Ras, Rho, p21 y p27, por activar caspasas, disminuir las prote’nas bcl-2, e inhibir la selectina E y la metaloproteinasa 9.

Resulta llamativo que algunos f‡rmacos considerados ÒmalditosÓ por sus efectos secundarios se sigan utilizando en terapŽutica para diversos prop—sitos. El ejemplo m‡s conocido es la talidomida (Figura 6) comercializada entre los a–os 1958 y 1963 como sedante y calmante de las n‡useas en la hiperŽmesis grav’dica durante los tres primeros meses de embarazo. Tras obtener un Žxito clamoroso produjo una alarma mundial cuando se supo que ten’a efectos teratogŽnicos que hab’an provocado miles de nacimientos de bebŽs afectados de focomelia, una anomal’a congŽnita caracterizada por la carencia o acortamiento de las extremidades. Como consecuencia, muchos pa’ses establecieran paulatinamente un control estricto de los medicamentos que pretenden comercializarse para garantizar su eficacia y su baja toxicidad (34). Estudios posteriores a su retirada indicaron que el enanti—mero R produc’a el efecto sedante y carec’a de teratogenicidad, siendo el S el responsable de este efecto (35) y a partir de ese momento se prest— atenci—n a la evaluaci—n de ambos enati—meros en el desarrollo de f‡rmacos quirales. Podr’a pensarse que el enanti—mero R puro de la talidomida podr’a utilizarse sin problemas, pero lo cierto es que, dada la acidez del ‡tomo de hidrogeno del centro estereogŽnico en posici—n a a un grupo carbonilo, ambos enanti—meros se interconvierten tanto si la talidomida se administra por v’a oral como intravenosa (36). Tras el descubrimiento casual de sus beneficios en los pacientes afectados de lepra este f‡rmaco sigui— comercializ‡ndose para esta indicaci—n, pero su verdadera rehabilitaci—n comenz— a finales de los a–os 90 cuando se observ— que pose’a propiedades inmunomoduladoras, antiinflamatorias, y antiangiogŽnicas a travŽs de varios mecanismos como la modulaci—n de la s’ntesis de citocinas (especialmente del factor de necrosis tumoral alfa, TNFa) (37) y la inhibici—n de la fagocitosis realizada por los linfocitos polimorfonucleares en las cŽlulas T, debido a la mayor producci—n de interleucina 2, IL-2 (38). De hecho, la talidomida se vuelve a utilizar como terapia alternativa o de segunda elecci—n bajo un estricto control mŽdico en algunas afecciones dermatol—gicas como el prœrigo nodular y act’nico, el lupus eritematoso, las œlceras aftosas asociadas a la infecci—n del virus VIH, y la estomatitis aftosa recurrente, as’ como en algunos tipos de c‡ncer. TambiŽn se obtienen buenos resultados en enfermedades inflamatorias intestinales como la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide e incluso en la  insuficiencia cardiaca avanzada. En resumen, la talidomida promete ser un f‡rmaco con mœltiples aplicaciones siempre y cuando se siga una adecuada vigilancia para la identificaci—n temprana de sus efectos colaterales (39).

Adem‡s, un an‡logo estructural de talidomida: lenalidomida (EM 12 — CC-4047) se aprob— en el a–o 2008 por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para el tratamiento del mieloma mœltiple, recomend‡ndose su utilizaci—n en pacientes refractarios a otros tratamientos (40). Este nuevo f‡rmaco posee propiedades antiangiogŽnicas a travŽs del bloqueo de la migraci—n y adhesi—n de cŽlulas endoteliales y de la formaci—n de microvasos, propiedades proeritropoyŽticas, e inmunomoduladoras (al potenciar la inmunidad celular mediada por linfocitos T e inhibir la producci—n de citocinas proinflamatorias como TNF-α e IL-6). Al igual que la talidomida, los dos enanti—meros de lenalidomida se intercambian muy f‡cilmente entre s’ (41, 42), aunque la configuraci—n de algunos an‡logos de lenalidomida en los que se ha introducido un grupo alquilo o arilo en la posici—n 4, es m‡s estable (43). Debido a que podr’a provocar malformaciones fetales por su similitud con la talidomida, no debe administrarse a mujeres embarazadas, recomend‡ndose evitar el embarazo desde el mes previo al inicio del tratamiento hasta 4 semanas despuŽs de su finalizaci—n.

.

Figura 6.- Talidomida y an‡logos.

5. C—mo empiezan a descubrirse los secretos que esconden los fÁrmacos ÒsuciosÓ

Los efectos secundarios son respuestas fenot’picas del organismo cuando Žste se trata con un determinado f‡rmaco. Aunque la industria farmacŽutica est‡ muy interesada en predecirlos (44, 45), los estudios precl’nicos que comœnmente tratan de evaluar los efectos atribuidos a un mecanismo de acci—n aceptado o supuesto no son suficientemente predictivos en este sentido, lo que explica el gran nœmero fracasos que se obtienen en los ensayos cl’nicos. Por ello, se est‡n desarrollando nuevos mŽtodos computerizados (46) para descubrir todas las dianas biol—gicas con que interaccionan los f‡rmacos y sus correspondientes v’as de se–alizaci—n utilizando cŽlulas u organismos vivos como modelos humanos (47, 48). Los ensayos robotizados Òprotein fragment complementation assaysÓ (PCAs) permiten visualizar un amplio espectro de estas v’as mediante el an‡lisis de las interacciones prote’na-prote’na; la actividad de una prote’na se determina fusion‡ndola con un fragmento de otra que puede visualizarse por fluorescencia (Òreporter proteinÓ) de tal forma que, si dos prote’nas se expresan en una cŽlula viva e interaccionan para formar un complejo, se puede obtener una se–al detectable. Si estos ensayos se combinan con el cribado de f‡rmacos de alto rendimiento, es posible determinar la din‡mica de los complejos que resultan de las respuestas celulares a los f‡rmacos que activan o inhiben una v’a determinada. De esta forma, se pueden identificar cu‡les son los fenotipos que esconden los f‡rmacos y cu‡les son los mecanismos bioqu’micos responsables de sus efectos terapŽuticos y de su toxicidad.

En el a–o 2006 se public— un interesante trabajo en el que se estudiaron 107 f‡rmacos pertenecientes a 6 indicaciones terapŽuticas distintas frente a 49 ÒPCA reportersÓ en 10 procesos celulares diferentes (49) y aquellos se agruparon segœn su estructura y sus dianas biol—gicas. Adem‡s de reproducirse las relaciones estructura-actividad ya conocidas, se vio que el anticolesterolŽmico fenofibrato, el antihistam’nicao cinarizina, el antihelm’ntico niclosamida, y el antidepresivo ISRS sertralina pose’an una actividad antiproliferativa en una l’nea celular de carcinoma de pr—stata y en otros cuatro tipos de c‡ncer (Figura 7). TambiŽn se pudieron identificar en este estudio 25 PCAs con capacidad para predecir dicha actividad y aunque en la proliferaci—n celular est‡n implicadas numerosas v’as, dado que estos ensayos est‡n dise–ados para analizar los efectos en v’as concretas y los compuestos que afectan a las mismas v’as de se–alizaci—n producen fenotipos similares, se pudo tambiŽn proponer el fenotipo antiproliferativo.

Figura 7.- F‡rmacos en los que se descubri— una actividad antiproliferativa.

Obviamente, la predicci—n de interacciones desconocidas entre un f‡rmaco ya comercializado y una diana biol—gica puede utilizarse para proponer una nueva indicaci—n terapŽutica, con la ventaja de que ya se ha comprobado su margen de seguridad por lo que si se descubre en ellos una nueva aplicaci—n cl’nica Žsta puede aprobarse m‡s r‡pidamente que si se trata de un nuevo f‡rmaco que normalmente requiere m‡s de 10 a–os. Peer Bork, coordinador de un equipo de investigaci—n de la Unidad de Biolog’a Estructural y Computacional del Laboratorio Europeo de Biolog’a Molecular (EMBL) que investiga en esta direcci—n, afirma que la similitud de los efectos secundarios que producen diferentes f‡rmacos indica que estos efectos se originan como consecuencia de las interacciones con una misma diana molecular, revelando la base molecular de aquellos, lo que puede dar lugar a la utilizaci—n de f‡rmacos comercializados en el tratamiento de enfermedades para los que no se hab’an desarrollado. Su equipo desarroll— un mŽtodo inform‡tico para un estudio con 746 f‡rmacos descubriŽndose que 261, adem‡s de su conocida actividad farmacol—gica, pose’an efectos secundarios similares por lo que podr’an interaccionar con dianas moleculares inesperadas. Se seleccionaron 20 de estos 261 f‡rmacos para estudiarlos experimentalmente, y se encontr— que 13 se un’an a las dianas que se hab’an predicho. De estos 13 f‡rmacos se seleccionaron 9 para estudiar experimentalmente sus efectos a nivel celular, y todos ellos presentaron la actividad esperada (50). Este grupo tambiŽn ha utilizado los efectos secundarios como una importante fuente de informaci—n de los fenotipos que producen los f‡rmacos, esencial para determinar los mecanismos de acci—n y para desarrollar f‡rmacos personalizados. Para ello, ha desarrollado la herramienta inform‡tica SIDER (Òside effect resourceÓ), disponible para la investigaci—n acadŽmica (51), que conecta 888 f‡rmacos con 1450 efectos secundarios (52).

Confiamos haber puesto de manifiesto el gran potencial que posee la predicci—n de los posibles beneficios de los efectos secundarios de los f‡rmacos para abrir la puerta a su utilizaci—n en indicaciones terapŽuticas diferentes a las ya aprobadas (53).

6. REFERENCIAS

1.   Hoover, R. N., Hyer, M., Pfeiffer, R. M. et al. (2011). Adverse Health Outcomes in Women Exposed In Utero to Diethylstilbestrol. N. Engl. J. Med., 365, 1304-1314.

2.   Dodds, E. C., Goldberg, L., Lawson, W., & Robinson, R. (1938). Estrogenic activity of certain synthetic compounds. Nature, 141, 247-248.

3.   a).Herbst, A. L., Ulfelder, H., & Poskanzer, D. C.  (1971). Adenocarcinoma of the vagina: association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. N. Engl. J. Med., 284, 878-881. b).Ulfelder, H. (1980). The stilbestrol disorders in historical perspectiva, Cancer. 45, 3008-3011.

4.   a).Herbst, A. L., Kurgan, R. J., & Scully, R. E. (1972). Vaginal and cervical abnormalities after exposure to stilbestrol in utero. Obstet. Gynecol., 40, 287-298. b).Barnes, A. B., Colton, T., Gundersen, J. et al. (1980). Fertility and outcome of pregnancy in women exposed in utero to diethylstilbestrol, N. Engl. J. Med. 302, 609-613.

5.   Diamanti-Kandarakis, E., Bourguigon, J. P., Giudice, L. C. et al. (2009). Endocrine-disrupting chemicals: an Endocrine Society scientific statement. Endocr. Rev., 30, 293-342.

6.   Avenda–o, C., & MenŽndez, J. C. (2008). Medicinal Chemistry of Anticancer Drugs, ed. Elsevier, p‡g. 58-62.

7.   Rothwell, P. M., Fowkes, G. R., Belch, J. F., Ogawa, H., Warlow, Ch. P., & Meade, T. W. (2010). Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. The Lancet, 377, 31-41.

8.   Shaughnessy, A. F. (2011). Old drugs, new tricks. British Medical Journal, 9, 342, d741.

9.   Healy, D. (2004).  The creation of Psychopharmacology. Harvard University Press, p‡g. 37-73.

10. Boyer, E. W., & Shannon, M. (2005). The serotonin syndrome. New England Journal of Medicine, 352 , 1112–20.

11. Rees, L. (1960). Chlorpromazine and allied phenothiazine derivatives. British Medical Journal, 2, 522–225.

12. Leucht, S., Corves, C., Arbter, D., Engel, R. R., Li, Ch., & Davis, J. M. (2009). Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. The Lancet, 373, 31-41.

13. Szarfman, A., Tonning, J., Levine, J., & Doraiswamy, P. (2006). Atypical antipsychotics and pituitary tumors: a pharmacovigilance study. Pharmacotherapy, 26, 748-758.

14. Lieberman, J. A., Stroup, T. S., McEvoy, J. P., Swartz, M. S., Rosenheck, R. A., Perkins, D. O., Keefe, R. S. E., Davis, S. M., Davis, C. E., Lebowitz, B. D., Severe, J., & Hsiao, J. K. (2005). Effectiveness of Antipsychotic Drugs in Patients with Chronic Schizophrenia. New England Journal of Medicine, 353, 1209 -1223.

15. Rakesh, J. (2004). Single-Action Versus Dual-Action Antidepressants, Journal of Clinical Psichiatry, 6, 7-11.

16. Deininger, M. W., & Druker, B. J. (2003). Specific targeted therapy of chronic myelogenous leukemia with imatinib. Pharmacological Reviews, 55, 401–23.

17. Manley, P. W., Cowan-Jacob, S. W., & Mestan, J. (2005). Advances in the structural biology, design and clinical development of Bcr-Abl kinase inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukaemia. Biochimica et Biophysica Acta, 1754, 3-13.

18. Druker, B. J., & Lydon, N. B. (2000). Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leucemia, Journal of Clinical Investigation, 105, 3-7.

19. Guilhot, F. (2004). Indications for Imatinib Mesylate Therapy and Clinical Management. The Oncologist, 9, 271–281.

20. Hirota, S., Isozaki, K., Moriyama, Y., Hashomoto, K., Nishida, T., Ishoguro, S., Kawano, K., Hanada, M., Kurata, A., Takeda, M., Muhammad Tunio, G., Matsuzawa, Y., Kanakura, Y., Shinomura, Y., & Kitamura, Y. (1998). Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science, 279: 577-80.

21. Jonson, D. S., & Li, J. J. (2007). The art of Drug Synthesis, Wiley-Interscience.

22. Davignon, J., & Laaksonen, R. (1999). Low-density lypoprotein independent effects of statins. Current Opinion in Lipidology, 10, 543-559.

23. Singh, V., & Deedwania, P. (2008). Expanding roles for atorvastatin. Drugs of Today, 44, 455-471.

24. Aviram, M., Dankner, G., Cogan, U., Hochgraf, E., & Brook, J. G. (1992). Lovastatin inhibits LDL oxidation and alters its fluidity and uptake by macrophages: in vitro and in vivo studies. Metabolism, 41, 229-235.

25. Toschi, V., Gallo, R., Lettino, M., Fallon, J. T., Gertz, S., Fern‡ndez-Ortiz, A., Chesebro, J. H., Badimon, L., Nemerson, Y., Fuster, V., & Badimon, J. J. (1997). Tissue factor modulates the thrombogenicity of human atherosclerotic plaque. Circulation, 95, 594-599.

26. Hern‡ndez-Perera, O., PŽrez-Sala, D., Navarro-Antol’n, J., S‡nchez-Pascuala, R., Hern‡ndez, G., D’az, C., & Lamas, S. (1998). Effects of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin, on the expression of endothelin-1 and endotelial nitric oxide synthase in vascular endotelial cells. Journal of Clinical Investigation, 101, 2711-2719.

27. Fenton, J. W., & Shen, G. X. (1999). Statins as cellular antithrombotics. Haemostasis, 29, 166-169.

28. Jialal, I., Stein, D., Balis, D., Adams-Huet, B., & Devaraj, S. (2001). Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase inhibitor therapy on high sensitive C-Reactive protein levels. Circulation, 103, 1933-1935.

29. Kwak, B., Mulhaupt, F., & Mach, F. (2000). Statins as a newly recognized type of immunomodulator. Natural Medicine, 6, 1399-1402.

30. Laufs, U., La Fata, V., Plutzky, J., & Liao, J. K. (1998). Upregulation of endotelial nitric oxide synthase by HMG-CoA reductase inhibitors. Circulation, 97,1129-1135.

31. Hindler, K., Cleeland , C. S., Rivera, E., & Collard, C. D. (2006).  The role of statins in cancer therapy. The Oncologist, 11, 306-315.

32. Sassano, A., & Platanias, L. C. (2008). Statins in tumor suppression. Cancer Letters, 260, 11-19.

33. Fritz, G. (2009). Targeting the mevalonate pathway for improved anticancer therapy. Current Cancer Drug Targets, 9, 626-638.

34. Rouhi, M. (2005). Top Pharmaceuticals: Thalidomide, Chemical & Engineering News, 83,122-123.

35. Blaschke, G., Kraft, H. P., Fickentscher, K., & Kohler, F. (1979). Chromatographic separation of racemic thalidomide and teratogenic activity of its enantiomers (traducci—n). Arzneimittelforschung, 29, 1640–1642.

36. Eriksson, T., Bjorkman, S., & Hoglund, P. (2001). Clinical pharmacology of thalidomide. Eur. J. Clin. Pharmacol. 57, 365–376.

37. Sampaio. E. P., Sarno, E. N., Galilly, R., Cohn, Z. A., & Kaplan, G. (1991). Thalidomide selectively inhibits tumor necrosis factor (α) production by stimulated human monocytes. J. Exp. Med., 173, 699-703.

38. Corral, L. G., & Kaplan, G. (1999). Immunomodulation by thalidomide and thali- domide analogues. Annals of the Rheumatic Diseases, 58, 1107-1113.

39. Gonz‡lez Infante, E. (2001). Desarrollo qu’mico y galŽnico de la talidomida como medicamento huŽrfano, Tesis Doctoral UCM, ISBN: 84-669-2012-9.

40. Dimopoulus, M., Spencer, A., Attal, M., Prince, H. M., Harousseau, J. L., Olesnyckyj, M., Yu, Z-, Patin, J., Zeldis, J. B., & Knight, R. D. (2007). Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory mœltiple myeloma. N. Engl. J. Med., 357, 2123-32.

41. Schmahl, H. J., Nau, H., & Neubert, D. (1988). The enantiomers of the teratogenic thalidomide analogue EM 12: Chiral inversion and plasma pharmacokinetics in the marmoset monkey. Archives of Toxicology, 62, 200–204.

42. Teo, S. K., Chen, Y., Muller, G. W., Chen, R. S., Thomas, S. D., Stirling, D. I., & Chandula, R. S. (2003). Chiral inversion of the second generation of CC-4047 in human plasma and phosphate-buffered saline. Chirality, 15, 348–351.

43. Yamada, T., Okada, T., Sakaguchi, K., Ohfune, Y., Ueki, H., & Soloshonok, V. A. (2006). Efficient asymmetric syntheses of novel 4-substituted and configurationally stable analogues of thalidomide. Organic Letters, 8, 5625–5628.

44. Krejsa, C. M., Horvath, D., Rogalski, S. L., Penzotti, J. E-, Mao, B., Barbosa, & F., Migeon, J. C. (2003). Predicting ADME properties and side effects: the BioPrint approach, Current Opinion in Drug Discovery, 6, 470–480.

45. Bender, A., Scheiber, J., Glick, M., Davies, J. W., Azzaoui, K., Hamon, J., Urban, L., Whitebread, S., & Jenkins, J. L. (2007). Analysis of pharmacology data and the prediction of adverse drug reactions and off-target effects from chemical structure. Chem. Med. Chem., 6, 861-873. 

46. Chua, H. N., & Roth, F. P. (2011). Discovering the Targets of Drugs Via Computacional Systems Biology. J. Biol. Chem., 286, 23653-23658.

47. Fliri, A. F., Loging, W. T., & Volkmann, R. A. (2007). Analysis of system structure-function relationships. Chem. Med. Chem., 12, 1774-1782.

48. Kaletta, T., & Hengartner, M. O. (2006). Nature Rev. Drug Discovery, 5, 387–398.

49. MacDonald, M. L-, Lamerdin, J., Owens, S., Keon, B. H., Bilter, G. K., Shang, Z., Huang, Z., Yu, H., Dias, J., Minami, T., Michnick, S. W., & Westwick, J. K. (2006). Identifying off-target effects and hidden phenotypes of drugs in human cells. Nature Chemical Biology, 2, 329-337.

50. Campillos, M., Kuhn, M., Gavin, A. C., Jensen, L. J., & Bork, P. (2008). Drug target identification using side-effect similarity. Science, 321, 263-266.

51. http://sideeffects.embl.de.

52. Kuhn, M., Campillos, M., Letunic, I., Jensen, I., Jensen, L. J., & Bork, P. (2010). A side effect resource to capture phenotypic effects of drugs. Molecular Systems Biology, 6, 343.

53. Owens, J. (2006). Dirty drugsÕ secrets uncovered. Nature Rev. Drug Discovery 5, 542-553.