opinion

New concepts on the functionality of the nervous system: the revolution of the glial cells. I. The neuro-glial relationships

Title in Spanish: Nuevos conceptos sobre la funcionalidad del sistema nervioso: la revoluci—n de las cŽlulas gliales. I. Las  relaciones neuro-gliales

Adolfo Toledano1,2, Mar’a-Isabel çlvarez1, Adolfo Toledano-D’az3

1Instituto Cajal, CSIC Madrid. 2AcadŽmico correspondiente RANF. 3Departamento Reproducci—n, INIA, Madrid Madrid, Spain

*Corresponding Author: atoledano@cajal.csic.es                   An Real Acad Farm Vol. 81, N¼ 1 (2015), pp. 11-18

Received:  January 28, 2015  Accepted: February 24, 2015      Language of Manuscript: Spanish

 



1. LA REVOLUCIîN DE LAS CƒLULAS GLIALES

Los resultados de los estudios llevados a cabo en los œltimos a–os sobre las cŽlulas gliales han revolucionado los conceptos sobre la funcionalidad del SNC (1). Dos han sido los aspectos que m‡s han atra’do la atenci—n, la total implicaci—n de las cŽlulas gliales en todos los procesos del Sistema Nervioso (SN) que hasta ahora se cre’an de exclusiva competencia de las neuronas (cuyo ejemplo m‡s relevante es la neurotransmisi—n) (2-14) y su grande y complejo protagonismo en las patolog’as m‡s espec’ficas del SN (especialmente las neurodegenerativas) (15-23).

Se puede decir que uno de los aspectos m‡s sobresaliente y llamativo de estas cŽlulas es que ya participan, con pleno derecho y en lugar prominente, en el enunciado de todas las teor’as que se han propuesto para explicar cualquier aspecto o faceta, fisiol—gico o patol—gico, de la funci—n del SNC. Sab’amos, desde el principio (no olvidemos que Cajal llega a definir la Òteor’a neuronalÓ partiendo del estudio de animales en desarrollo), que est‡s cŽlulas est‡n presentes en el desarrollo embrionario y la modelaci—n de la citoarquitectonia de cada regi—n del SNC. Luego fuimos aprendiendo que no s—lo la astrogl’a y la oligodendrogl’a era un soporte mec‡nico y protector sino que tambiŽn eran cooperadores metab—licos y mantenedores de la homeostasis del SN, que es fundamental para el correcto funcionamiento del componente neuronal. En los œltimos a–os se ido comprobando como las cŽlulas gliales se comunican con las neuronas, y Žstas con las cŽlulas gliales, para regularse mutuamente en sus funciones y hacer que las respuestas globales de los circuitos neuronales sean las m‡s adecuadas (Figura 1). As’, se ha ampliado la participaci—n de cada una de las familias gliales (astrogl’a, oligodendrogl’a y microgl’a) a pr‡cticamente todas las funciones neuronales, de forma que, actualmente, hay que considerar que en todos los procesos neuronales, tanto  sencillos como complejos, desde un reflejo monosin‡ptico hasta la m‡s sofisticada de las funciones superiores cognoscitivas, est‡n operando diversas cŽlulas gliales.

 

Figura 1. Elementos celulares en el SN y sus relaciones. En la parte derecha, se ha esquematizado la imagen que se observa del SN a nivel de la microscop’a electr—nica: neuronas (N, en azul), astrocitos (A, en rojo), oligodendrocitos (U, en negro) y cŽlulas de microglia (M, en negro). Las prolongaciones de estas cŽlulas forman el neuropilo, donde establecen sinapsis axones con dendritas de diferentes neuronas. En las sinapsis se produce la comunicaci—n celular entre las neuronas, la neurotransmisi—n, que es la que caracteriza al SN y la base de su funcionalidad. Las prolongaciones de las cŽlulas gliales envuelven los somas y las prolongaciones neuronales. En la parte izquierda del esquema se han representado las diferentes cŽlulas (neuronas, cŽlulas neurogliales y cŽlulas endoteliales -E) para se–alar que, aparte de la neurotransmisi—n, existen multitud de procesos de comunicaci—n celular entre todas estas cŽlulas para que funcionen de una manera coordinada y produzcan las respuestas globales —ptimas del SN ante cualquier cambio fisiol—gico o patol—gico. Los elementos clave en este proceso son mensajeros (inter)celulares (quimioquinas, citoquinas y otros pŽptidos; NO, eicosanoides, prostaglandinas, radicales libres, etc) y sus respectivos receptores.

Hasta hace pocos a–os, la neurotransmisi—n a nivel de las sinapsis, es decir, el fen—meno caracter’stico de comunicaci—n entre las neuronas, era la base sobre la que se asentaba el funcionamiento del SN, y se consideraba que las cŽlulas gliales no interven’an de manera directa aunque s’ cooperaban en muchos procesos neuronales relacionados. Sin embargo, en la actualidad, no s—lo se reconoce que existe una directa implicaci—n de la gl’a para caracterizar la forma y manera en la que se produce la neurotransmisi—n entre neuronas, sino que, incluso, ciertas cŽlulas gliales producen y liberan verdaderos transmisores (ÒgliotransmisoresÓ) operativos en sinapsis Òglio-neuronalesÓ y Òglio-glialesÓ similares a las neuro-neuronales cl‡sicas (Figuras 2 y 3). Se han identificado gliotransmisores excitadores (glutamato, ATP, serina, eicosanoides y prote’nas) y tambiŽn gliotransmisores inhibidores (pŽptidos y adenosina) (1,8,9,14,22-24). Aunque todav’a queda mucho por investigar, y algunos autores ponen en duda estos cambios trascendentes para comprender la funcionalidad del SN (25), ya se comienza a substituir el concepto de Òredes neuronalesÓ como base de las funciones cerebrales por el de Òredes neuro-glialesÓ (26,27).

Figura 2. Imagen de sinapsis y gliotransmisi—n. Cerebelo de rata. Capa molecular. Terminal de fibra paralela (Ax) que hace sinapsis sobre dos espinas dendr’ticas de cŽlula de Purkinje (eD). Se aprecian las estructuras caracter’sticas (ves’culas sin‡pticas del ax—n, membranas pre- y post-sin‡pticas y ÒcepilloÓ postsin‡ptico). El conjunto sin‡ptico est‡ envuelto por l‡minas astrocitarias (A) que tambiŽn presentan algunas estructuras vesiculares similares a las ves’culas sin‡pticas del ax—n terminal (Ax) e im‡genes de exocitosis (→), todo ello sugerente de Ògliotransmisi—nÓ sobre las dendritas y/o ax—n. X50.000

La interrelaci—n entre mecanismos y procesos neuronales y gliales es tan estrecha que los procesos pl‡sticos y adaptativos que acaecen en las neuronas para optimizar sus respuestas fisiol—gicas o hacer frente a cambios patol—gicos, autom‡ticamente tienen un correlato de cambios pl‡sticos y adaptativos en las cŽlulas gliales. As’ pues, estas cŽlulas tienen una elevada capacidad de modificarse, morfol—gica y funcionalmente, (ÒglioplasticidadÓ o Òplasticidad glialÓ - Òglial plasticityÓ o ÒglioplasticityÓ) al igual que las neuronas (neuroplasticidadÓ - ÒneuroplasticityÓ) (3-16). Muchas veces es dif’cil precisar quiŽn es el inductor de los cambios pl‡sticos neuro-gliales para el cumplimiento de una funci—n del SN. Astrocitos, oligodendrocitos y cŽlulas microgliales modelan neuronas, sinapsis y circuitos de manera directa; pero tambiŽn el componente neuronal modifica las propiedades y funciones de las cŽlulas gliales. Y esto ocurre tambiŽn en la involuci—n del SNC (tanto en la senilidad fisiol—gica como en la patol—gica/enfermedad de Alzheimer y en todas las situaciones patol—gicas de cualquier etiolog’a (trauma, enfermedades t—xicas e infecciosas, enfermedades neurodegenerativas no Alzheimer, etc).

Figura 3. Esquema sobre la integraci—n de diversos sistemas de comunicaci—n celular glio-neuronal y la gliotransmisi—n en la neurotransmisi—n. Dos neuronas, una presin‡ptica (Npre) y otra postsin‡ptica (Npost) establecen una comunicaci—n neurotransmisora sin‡ptica mediatizada por neurotrnasmisores (flechas azules) liberadas por ves’culas sin‡pticas en la mayor’a de las casos y que actœan sobre receptores espec’ficos de la membrana psotsin‡ptica (Rnt). La sinapsis est‡ envuelta por prolongaciones gliales de astrocitos (A) y cŽlulas de microglia (M) que liberan mensajes de comunicaci—n celular que producen cambios en la neurona presin‡ptica (en el soma o sobre el propio bot—n sin‡ptico) y en la postsin‡pica, tras activar receptores espec’ficos (Rq). Estos receptores producen cambios en estas neuronas al activar las v’as intracelulares de segundos mensajeros (o  v’as de se–alamiento celular) de modo que la respuesta neurotransmisora sin‡ptica queda modulada por cambios citoqu’micos a nivel sin‡ptico. Actualmente, se ha puesto de manifiesto que tambiŽn las cŽlulas gliales, especialmente los astrocitos, son capaces de producir ÒgliotransmisoresÓ que tras ser liberados activan zonas neuronales sin‡pticos con receptores espec’ficos (Rq) produciendo activaci—n o inhibici—n de las membranas neuronales. Por los canales de las uniones estrechas de los astrocitos (ue; Ògap junctionsÓ) tambiŽn pasan molŽculas entre los astrocitos que llegan a liberarse cerca de los receptores neuronales para afectar la neurotransmisi—n. Un sistema de modulaci—n de caracter’sticas especiales parece ser el mediatizado por factores neurotr—ficos que activan receptores para neurotrofinas (Rft). Las v’as de se–alizaci—n intracelular para factores neurotr—ficos incluyen activaci—n de genes nucleares, lo mismo que muchas v’as intracelulares para cito/quimioquinas).

Simult‡neamente, en estas situaciones de lesi—n, involuci—n, degeneraci—n o reparaci—n del SN se producen cambios gliales muy profundos en todos los tipos gliales (ÒgliosisÓ) que tienen grandes repercusiones en la estructura funcional del SN (16-22) (estos cambios ser‡n tratados en la segunda parte de este comentario). Estos cambios tienen una muy diferente significaci—n, desde la neuroprotecci—n a la  neurotoxicidad y pueden ser base para el diagn—stico o el tratamiento de las enfermedades del SN, especialmente aquellas que todav’a no tienen tratamiento, como las enfermedades neurodegenerativas. El problema surge cuando no podemos distinguir los cambios adaptativos (neuroprotectores) de las alteraciones ÒglioinvolutivasÓ/ÓgliodegenerativasÓ (neurot—xicas) (28).

Nuestros conocimientos sobre la patogenia de la EA y enfermedades neurodegenerativas asociadas han aumentado, en gran manera, cuando se han ido incorporando los resultados de las investigaciones sobre los cambios producidos en los elementos de las tres familias de cŽlulas gliales (16-22,28). En el enunciado de las teor’as o en la descripci—n de las cascadas patogŽnicas que intentan explicar la EA figuran, de manera sistem‡tica, astrocitos, oligodendrocitos y cŽlulas de microglia, as’ como las sustancias normales o patol—gicas que fabrican y segregan (factores de crecimiento, citoquinas, quimioquinas, radicales libres, —xido n’trico, etc). Sin embargo, todav’a nuestros conocimientos no son lo suficientemente pormenorizados como para definir dianas terapŽuticas gliales para diferentes fases de este proceso.

2. LAS CƒLULAS GLIALES. LAS FAMILIAS, TIPOS Y SUBTIPOS MORFOFUNCIONALES DE LA NEUROGLIA

El primitivo concepto de ÒneurogliaÓ (Òcemento nerviosoÓ de Wirchow, 1858, (29)) se refer’a especialmente a una especie de sustancia o tejido conectivo cerebral en el que se apreciaban corpœsculos, nœcleos y un cierto nœmero de cŽlulas. Los estudios posteriores, entre los que destacan los de los neurohist—logos espa–oles (30-38), hicieron que se definiera la ÒneurogliaÓ como un complejo conjunto de tipos celulares, agrupados en tres distintas familias, que acompa–aban a las neuronas y que no comprend’a ningœn tipo de sustancia intersticial. Simult‡neamente, y con la excepci—n del œltimo componente celular diferenciado, la microglia, la sensaci—n de que la ÒneurogliaÓ derivaba del mesodermo como otros tejidos conectivos se esfumaba y daba paso a la teor’a neuroepitelial.

La primera familia, que actualmente denominamos astroglia (y a sus elementos, astrocitos) comprende diferentes subtipos, tanto descritos bien de manera general en todo el SNC (astrocitos protoplasm‡ticos de la sustancia gris y astrocitos fibrosos de la substancia blanca), bien de forma restrictiva situados en zonas muy concretas del SNC (las cŽlulas de MŸller en la retina, las cŽlulas epiteliales de Golgi que dan origen a las fibras de Bergmam) y las cŽlulas de la glia radial, probable origen de muchos tipos estrellados. La segunda y tercera familia de cŽlulas gliales nacen emparentadas tras los trabajo de Pio del Rio Hortega (36-38) (ÒEl tercer elementoÓ despuŽs de las neuronas (Òprimer elementoÓ) y de las ÒcŽlulas (astro-)glialesÓ- Cajal (33) y del R’o-Hortega (36)). Los estudios m‡s pormenorizados sobre estas nuevas cŽlulas gliales concluyeron en la definici—n de dos nuevas familias: la oligodendioglia, de origen neuroepitelial, con elementos celulares de gran tama–o (junto a la astroglia cofiguran la macroglia) y relacionados especialmente con la mielinizaci—n, y la microglia, de origen mesodŽrmico, formada por elementos peque–os de diferentes morfolog’as.

Cada una de las tres familias de cŽlulas neurogliales incluye diferentes tipos celulares con caracter’sticas bien definidas en algunos casos pero no en otros. Los criterios que se utilizan en la tipificaci—n son variados: morfol—gicos, funcionales o morfofuncionales. Las primeras clasificaciones de las cŽlulas gliales se basaban en la morfolog’a de las cŽlulas tras tinciones Òespec’ficasÓ (especialmente impregnaciones met‡licas). Posteriormente, con la llegada de la inmunocitoqu’mica se pudo precisar mejor las diferentes tipos y subtipos de cada familia aunque se perdiera la caracterizaci—n morfol—gica precisa.

 

Figura 4. Esquema sobre los tipos morfol—gicos de astrogl’a y sus posibles relaciones. De manera general, en el mam’fero adulto, se puede considerar que existen dos tipos principales: a) cŽlulas con una larga prolongaci—n, o un corto nœmero deellas en paralelo, que, en principio, se dirigen hacia la piamadre y se ponen en contacto con ella, y b) cŽlulas estrelladas con gran nœmero de prolongaciones cortas, y algunas largas, que se ponen en contacto con los vasos sangu’neos. En el primer grupo se incluyen los tanicitos(1) (cŽlulas  similares a las cŽlulas primitivas ependimarias radiales que dan origen a neuronas y cŽlulas gliales, y que est‡n restringidas, en mam’feros adultos, a zonas del SNC de escaso espesor, como los —rganos periventriculares); las cŽlulas radiales del hipocampo (2, 3) ylas ÒcŽlulas epiteliales de GolgiÓ del cerebelo (o ÒcŽlulas productoras de las fibras de Bergmann -mal llamada Òglia de BergmannÓ) (5), que forman empalizadas de fibras ascendentes hacia la piamadre; y los astrocitos marginales (4) de las primeras capas de las cortezas cerebrales, que poseen fibras radiales muy cortas hacia la pia y otras prolongaciones hacia el interior de las capas corticales. En el segundo grupo de las cŽlulas estrelladas (o de forma de ara–a) se encuentran los dos tipos m‡s frecuentes, los astrocitos protoplasm‡ticos de la substancia gris (6) (con prolongaciones muy ramificadas que cubren amplias ‡reas, especialmente en los humanos, creando ÒmicrodominiosÓ sin‡pticos neuronales) y los astrocitos fibrosost’picos de la sustancia blanca (9) (con prolongaciones largas y poco ramificadas). Existen en la substancia gris elementos transicionales mixtos (7) as’ como astrocitos velamentosos(8) con l‡minas no fibrilares recubriendo las neuronas o sus prolongaciones. Cada regi—n del SN posee una especial astroglioarquitectonia. TambiŽn existen cŽlulas germinales o astroblastos, generalmente periventriculares, que pueden dar lugar a nuevos astrocitos en la edad adulta y cŽlulas de un nuevo tipo descrito, NGR2+ (con caracter’sticas de astrocito y oligodendrocito), e incluso, neuronas o cŽlulas de estirpe oligodendroglial. Las flechas se–alan las posibles relaciones evolutivas entre los distintos elemento. Mediante tŽcnicas inmunocitoqu’micas, se diferencian dentro de muchos subtipos morfol—gicos diversos subconjuntos con fenotipos caracter’sticos.

2.1. Astroglia.

Comprende el mayor nœmero de tipos y elementos celulares (Figuras 4 y 5). Morfol—gicamente los astrocitos son muy variados en tama–o y forma, y muchos de los tipos son muy espec’ficos de concretas regiones del SNC. Inmunocitoqu’micamente, se ha querido identificar el astrocito como cŽlula que contiene prote’na fibrilar acid—fila (GFAP), espec’fica de las gliofibrillas, pero existen subtipos que no expresan o acumulan esta prote’na (28). Adem‡s, existen diversas isoformas de GFAP con funcionalidad distinta (39). Un tipo morfol—gico de ÒastrocitoÓ que no expresa  GFAP pero que tiene algunas otras caracter’sticas astrocitarias (40) y que tiene expresi—n de NGD chondriotin-sulfato proteoglicano (41), es la cŽlula glial NG2+. Parece ser un tipo bien definido que pudiera establecer un nexo con la otra familia de la macrogl’a, la oligodendroglia, pues es capaz de actuar como pro-oligodendrocito as’ como dar lugar a neuronas.

En el desarrollo prenatal sus cŽlulas est‡n implicadas en la neurogŽnesis y la migraci—n de neuroblastos/neuronas para constituir las capas o zonas de las diversas regiones del SNC y en la conducci—n de axones para establecer los circuitos neuronales. En el desarrollo postnatal, se ocupan de la configuraci—n de ‡reas espec’ficas de contacto sin‡ptico (ÒmicrodominiosÓ, ÒcompartimentosÓ o Òterritorios glialesÓ) tutelados por una o varias cŽlulas astrocitarias. Los astrocitos humanos son mucho m‡s complejos que los que existen en otros mam’feros, y los ÒdominiosÓ comprenden un nœmero mucho m‡s elevado de sinapsis (43). En el adulto, la modulaci—n de la neurotransmisi—n y la gliotransmisi—n, tal como se ha dicho, son cruciales en la funcionalidad de los circuitos neuronales. El —ptimo funcionamiento de las neuronas y de sus contactos neuronales, que son la clave para que los circuitos nerviosos cumplan su cometido durante toda la vida del ser, se asienta en gran medida sobre dos pilares, la estrecha relaci—n/cooperaci—n astroglio-neuronal y la interrelaci—n de los cambios adaptativos neuronales y gliales.

Figura 5. Diferentes tipos de cŽlulas astrocitarias. A) CŽlulas astrocitarias protoplasm‡ticas estrelladas, normales e hipertr—ficas, de la capa V de la corteza cerebral frontal humana senil normal, delimitando ÒmicrodominiosÓ en los que existen diverso nœmero de neuronas (espacios circulares en blanco). Muchos de las prolongaciones finalizan sobre los vasos formando los Òpies chupadoresÓ. Inmunotinci—n con anti-Proteina Fibrilar Acid—fila intensificada con n’quel para mostrar las finas ramificaciones de las prolongaciones gliales principales. B) CŽlulas astrogliales estrelladas hipertr—ficas presentes en la corteza cerebral de un enfermo de Alzheimer. Se observan como elementos astrogliales estrellados hipertr—ficos que parecen rodear una estructura an—mala no te–ida (dep—sitos de amiloide difuso) o se sitœan entre las neuronas de la capa V. Inmunotinci—n con anti-Proteina Fibrilar Acid—fila contrastada con hematoxilina. C) Astrocito velamentoso cuya prolongaciones laminares rodean cŽlulas grano de la capa granular cerebelosa humana. Impregnaci—n met‡lica (variante de Golgi) D) Fibras de Bergmann, prolongaciones de la gl’a epitelial de Golgi situada en la capa de Purkinje de la corteza cerebelosa. Inmunotinci—n con anti-Proteina Fibrilar Acid—fila contrastada con hematoxilina. E) Diferentes tipos de astrogl’a radial en la capa granular (g) y molecular (m) del girus dentatus del hipocampo, y de astrocitos estrellados en el hilus/C4 (h) y cuerpo calloso (b). Inmunotinci—n con anti-Proteina Fibrilar Acid—fila sin contraste. F-G) CŽlulas astrogliales que rodean una placa amiloide en CA3 del hipocampo (F) y en capa V de la corteza cerebral (G), de un enfermo de Alzheimer. Los astrocitos hipertr—ficos rodean las placas, como si quisieran formar una cicatriz glial, y sus prolongaciones penetran en ellas, aunque en G se observa que algunas formaciones amiloideas no tienen esta relaci—n de los elementos gliales con los acœmulos neuropatol—gicos. Inmunotinci—n con anti-Proteina Fibrilar Acid—fila con contraste con hematoxilina (F) y sin contraste (G). Ampliaci—n 250x.

Esta estrecha relaci—n neuro-astroglial es sœmamente compleja y comprende mœltiples procesos de comunicaci—n celular neuro-gliales, glio-neuronales, neuro-neuronales y glio-gliales, no neurotransmisores y neurotransmisores, en los que participan gran nœmero de substancias muy diversas (neurotransmisores, neurotrofinas quimioquinas, citoquinas, NO, prostaglandinas, iones, radicales libres, etc, as’ como est‡n implicadas todas las v’as intracelulares de segundos mensajeros)    (Figuras 1-3) (44). Adem‡s de las interrelaciones de las neuronas con sus astrocitos acompa–antes, la conexi—n entre astrocitos mediante las Òuniones estrechasÓ (Ògap junctionsÓ) y sus relaciones con los vasos mediante los pies vasculares, permiten establecer unidades metab—licas y funcionales neuro-glio-vaculares bien definidas en muchas regiones del SN (26). Algunos autores han descrito un Òsistema glinf‡ticoÓ (Òglymphatic systemÓ) (45) basado en la astrogl’a, que har’a las veces del sistema linf‡tico en el resto de tejidos que poseen componente conjuntivo, en donde la captaci—n de substancias del espacio intercelular del neuropilo mediatizada por aquaporinas, su flujo a travŽs de las gap junctions y su eliminaci—n por los pies vasculares servir’a de sistema de depuraci—n de substancias t—xicas del cerebro como el amiloide. En la adaptaci—n de las conexiones neuronales y en los fen—menos de neuroplasticidad, es fundamental la glioplasticidad de los elementos astrocitarios para optimizar las respuestas tanto a las fluctuaciones normales del medio interno como a las se–ales que provienen de fuera del cerebro. En situaciones m‡s complejas, como agresiones traum‡ticas o toxoinfeccionsas, procesos involutivos seniles o enfermedades neurodegenerativas, las cŽlulas astrocitarias sufren cambios mucho m‡s profundos (astrogliosis) que se manifiestan histol—gica e histoqu’micamente de manera m‡s llamativa.

2.2. Oligodendroglia

Puede ser definida esta familia glial, como la gl’a encargada de producir las envolturas miel’nicas de los axones del SNC. Sin embargo, tambiŽn se incluyen tipos de cŽlulas que no producen mielina y que tienen diferentes funciones neurometab—licas o de otro tipo (por ejemplo, como precursores gliales). Desde los primeros trabajos de Rio-Hortega (36-38) las cŽlulas mielinizantes fueron subdivididas en cuatro subtipos I-IV con los criterios relacionados con el nœmero de axones que se envuelven y el grosor de los mismos. Actualmente se consideran solo dos tipos I-II y III-IV que envuelven, respectivamente, muchos finos axones o pocos axones de gran di‡metro. S—lo algunos subtipos mielinizantes han podido ser identificados espec’ficamente con anticuerpos.

2.3. Microgl’a

La tercera familia glial difiere grandemente de las dos anteriores por su procedencia mesodŽrmica (36-38). La similitud de comportamiento de las cŽlulas de microgl’a con algunas de las cŽlulas que intervienen en los procesos inmunitarios y la inflamaci—n en los tejidos perifŽricos que poseen componentes celulares mesodŽrmicos, as’ como la utilizaci—n de macromolŽculas (citoquinas y quimioquinas, y sus receptores) claves en estos procesos, han llevado a la microglia al pimer plano de los estudios neuropatol—gicos y neurodegenerativos. Se ha definido, un proceso degenerativo denominado Òneuroinflamaci—nÓ donde la pieza angular es la cŽlula de microgl’a (46,47).

Figura 6. Esquema sobre los tipos morfol—gicos de microgl’a y sus posibles relaciones. En el parŽnquima nervioso existen tipos morfol—gicos diferentes, desde formas alargadas con prolongaciones m‡s o menos ramificadas (6) hasta formas redondeadas con muy escasas prolongaciones (5, 7, 9, 10). Ha sido muy discutida la identidad o diferencia entre los monocitos/macr—fagos que se encuentran en otros tejidos y fuera del parŽnquima del SN (2) y las cŽlulas de microgl’a del parŽnquima (siendo la frontera la glia limitans perivascular o pial de car‡cter astrocitario -3), tanto las formas ramificadas como redondeadas. En la actualidad se considera que en las primeras fases del desarrollo embrionario, macr—fagos procedentes del saco embrionario colonizan el SNC, pasando de la luz vascular (1) a los espacios de Virchow-Robin (2) y de all’ al parŽnquima nervioso (4, 5), diferenci‡ndose en cŽlulas de microgl’a adultas, generalmente con muchas ramificaciones (6), aunque algunas de ellas mantienen formas m‡s redondeadas (7, 8) que se extienden por el parŽnquima o bien qued‡ndose adosados a los vasos sangu’neos (11). Algunos elementos ramificados, al activarse ante cambios del medio ambiente, cambian a formas redondeadas sin prolongaciones, que son especialmente cŽlulas fagocitarias (9, 10). TambiŽn permanecen durante toda la vida formas bl‡sticas que se dividen en las situaciones patol—gicas en que existe microgliosis. Todos estos tipos se consideran la Òmicrogl’a residenteÓ ya que en circunstancias patol—gicas, nuevos monocitos/macr—fagos generados en la mŽdula —sea dan lugar a una nueva Òmicrogl’a invasoraÓ. Inmunocitoqu’micamente se diferencian muchos subtipos/subconjuntos con fenotipos caracter’sticos.

Desde su descripci—n inicial se consideran dos tipos morfol—gicos b‡sicos de microgl’a a) cŽlulas peque–as con prolongaciones cortas y ramificadas y b) cŽlulas redondeadas sin prolongaciones (Figuras 6 y 7). Ambas se sitœan en neuropilo o bordeando los vasos sangu’neos. De alguna manera se consideraba que ambos tipos de elementos estaban relacionados y que eran diferentes estados funcionales, as’ como que exist’a una transici—n de la microgl’a residente, generalmente con prolongaciones, a la activada sin prolongaciones. Al ME distinguen 2 subtipos: a) productor de amiloide b) fagocitico (48). Los cambios pl‡sticos y reactivos de las cŽlulas de microglia se acompa–an casi siempre con cambios en la expresi—n gŽnica, de manera que pueden diferenciarse muchos fenotipos con caracter’sticas morfol—gicas, inmunoreactividad general y patrones espec’ficos de dep—sitos intracelulares empleando diversos sistemas de inmunotinci—n de distintas prote’nas mesodŽrmicas (CD45; CD68; Iba1, LN3; etc) (49,50). Asimismo, la caracterizaci—n de los subconjuntos de  cŽlulas de microgl’a segœn las citoquinas/quimioquinas que poseen o los receptores para estas sustancias que existen en sus membranas, es una herramienta de gran utilidad para el estudio del papel de la microglia.

Figura 7. Diferentes tipos de cŽlulas de microgl’a. Las cŽlulas de microgl’a presentan diferentes morfolog’as segœn las diferentes tŽcnicas de impregnaci—n met‡lica o de inmunotinci—n que se emplean. Ello se debe a que muchas de las substancias que las ti–en solo detectan algunos subtipos funcionales, normales o hipertr—ficos, y tambiŽn a que las substancias inmunorreactivas  tienen localizaciones precisas en el cuerpo o en las prolongaciones. La mayor’a de las tŽcnicas inmunocitoqu’micas tienden a detectar substancias antigŽnicas solo encontradas en cŽlulas de estirpe mesodŽrmica. A) CŽlulas microgliales con prolongaciones ramificadas inmunote–idas con LN3 (anticuerpo contra el ant’geno mayor histocompatibilidad) en la corteza cerebral humana, capa V. B) CŽlulas microgliales redondeadas peque–as infiltradas entre las cŽlulas grano de la corteza cerebelosa humana inmunote–idas con CD45 (glicoprote’na de los leucocitos). C) CŽlulas microgliales hipertr—ficas con prolongaciones o del tipo redondeado sin prolongaciones inmunote–idas con lectina de tomate, en corteza cerebral humana. D) cŽlulas fusiformes con finas prolongaciones en la corteza cerebral humana inmunote–idas con CD68 (glicoprote’na conocida como macrosialina, sialomucina de cŽlulas mesodŽrmicas) e intensificado con n’quel. E) CŽlulas microgliales hipertr—ficas con grandes prolongaciones ramificadas detectable por la acumulaci—n de granos de prote’na CD45 en corteza cerebral humana. F-G) CŽlulas de microgl’a con prolongaciones ramificadas, algunas de las cuales  asemejan astrocitos radiados en la corteza cerebral (capa I-III) (F) y capa molecular de la regi—n del girus dentatus del hipocampo (G), inmunote–idas con Iba-1 (prote’na inflamatoria AIF-1). A-C: cerebro humano de un caso de Alzheimer. D-E: cerebro humano de un caso de Creuztfeldt-Jakob. F-G: cerebro de mono (Macaca fascilularis) de 36 a–os de edad. Barras: A y E=30µm; B=20µm; C= 12µm; C, F y G= 60 µm.

3. LA PLASTICIDAD GLIAL Y LA ACTIVACIîN O RESPUESTA GLIAL

Vivir supone responder adecuadamente a las circunstancias normales y anormales del medio ambiente externo e interno. Los circuitos neuronales encargados de promover y dirigir las respuestas del organismo deben adaptarse continuamente para optimizar estas respuestas. Las neuronas que integran estos circuitos deben realizar cambios morfol—gicos y funcionales para adaptarse. Podemos considerar que las neuronas son las cŽlulas que poseen la mayor capacidad adaptativa de las cŽlulas de los organismos. Sin embargo, muchos de los cambios, por no decir todos, que tienen lugar no s—lo implican modificaciones neuronales (neuroplasticidad) sino que tambiŽn implican modificaciones de los elementos de las tres familias gliales acompa–antes (glioplasticidad). En muchas ocasiones no podremos decir si el promotor del cambio es un elemento neuronal o un elemento glial, pero si se observa que las modificaciones neuronales y gliales corren en paralelo. Una falta de adaptaci—n glial o un exceso en la respuesta adaptativa puede generar una situaci—n patol—gica. Un claro ejemplo de acoplamiento de neuroplasticidad-glioplasticidad lo tenemos en los cambios que ocurren a nivel sin‡ptico en circuitos que realizan funciones cognitivas. Las envolturas astrogliales perisin‡pticas cambian de tama–o y forma alrededor de los complejos sin‡pticos al tiempo que neurotrofinas producidas por estas cŽlulas y macromolŽculas relacionadas con la neurotransmisi—n intervienen en la regulaci—n de la transmisi—n sin‡ptica a este nivel. Pero no s—lo estos elementos gliales son las que cooperan en la adaptaci—n, sino que tambiŽn las cŽlulas de microglia.

Como se dijo, en situaciones anormales, con grandes cambios del medio interno o externo en los que se requieren cambios adaptativos m‡s importantes, las modificaciones de las cŽlulas gliales se hacen mucho m‡s notorias (ÒgliosisÓ). Estos cambios se analizan en la segunda parte.

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