ARTêCULO

Riesgo y seguridad de la terapia avanzada

JosŽ Mar’a Pamo-Larrauri

Universidad de Salamanca. Facultad de Farmacia. Castilla y Le—n. Espa–a. Campus M. Unamuno, Departamento de Tecnolog’a FarmacŽutica. 37007 Salamanca.

e-mail: txito@usal.es


                                                                                              An. Real Acad. Farm. Vol. 80, N¼ 4 (2014), pag. 683-693

resumen

Los riesgos inherentes a la terapia avanzada identificar los riesgos potenciales y mitigarlos mediante controles adecuados. Gracias en parte a la informaci—n obtenida en todas las etapas desarrollo. Las diferencias entre terapia celular, terapia gŽnica e ingenier’a de tejidos nos muestran los riesgos espec’ficos para cada tipo de terapia. Pues la terapia gŽnica podr’a generar efectos permanentes con una sola dosis. El seguimiento de la eficacia y las reacciones adversas son aspectos cruciales de la reglamentaci—n de los medicamentos de terapia avanzada.

Palabras clave: Terapia avanzada; riesgos; farmacovigilancia.

abstract

Risks and safety of advanced therapy

The risks inherent in the advanced therapy identify potential risks and mitigate them through appropriate controls. Thanks in part to the information obtained in all development stages. The differences between cell therapy, gene therapy and tissue engineering show us the risks specific to each type of therapy. Because gene therapy could generate lasting effects with a single dose. Follow-up of efficacy and adverse reactions are crucial aspects of advanced therapy medicines regulation.

Keywords: Advanced therapy; risk; pharmacovigilance.

1. INTRODUCci—N

La terapia avanzada va alcanzando cada vez mayor auge tras las nuevas posibilidades mŽdicas, el aumento constante del nœmero de ensayos cl’nicos, la salida al mercado de nuevos y complejos medicamentos, los biobancos y su bioseguridad, las nuevas oportunidades para el tratamiento de enfermedades o disfunciones corporales humanas,...

En este avance de los medicamentos de terapia avanzada debe ser vital minimizar los riesgos espec’ficos de cada tipo de terapia avanzada antes de su salida al mercado. La terapia avanzada se enfrenta a sus riesgos con una serie de estrategias capaces de fijar l’mites y controlar con Žxito todo problema asociado a la terapŽutica. Entender primeramente que el riesgo es contingencia o proximidad de un da–o como define la RAE (Real Academia Espa–ola). Y se denominar‡ como riesgo para la salud pœblica a todo riesgo referido a la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento, como se–ala la Directiva 2001/83/CE.

A principios del milenio surgi— de la idea de expertos y representantes oficiales de los Estados miembros de desarrollar una marco regulatorio con altos est‡ndares de seguridad y calidad para la contrataci—n, pruebas, procesamiento, almacenamiento y distribuci—n de cŽlulas y tejidos humanos con el fin de garantizar un alto nivel de protecci—n de la salud humana en la Uni—n Europea (UE) (1). Dadas la novedad, la complejidad y la especificidad tŽcnicas de los medicamentos de terapia avanzada, se necesitaba una normativa especialmente adaptada y armonizada para combatir la diversidad normativa en la Comunidad Europea; por tanto, se decide en la Comisi—n Europea crear una nueva norma para medicamentos basados en terapia gŽnica, terapia celular e ingenier’a de tejidos denominados a su conjunto desde ese instante Òadvanced therapyÓ (terapia avanzada). La nueva norma, el Reglamento europeo 1394/2007, se perfila como una ley marco que regule todas las condiciones y actos de la terapia avanzada. En lo relativo al riesgo, el Reglamento 1394/2007 en su art’culo 14, insta a la Agencia Europea de Medicamentos a elaborar directrices detalladas relativas al seguimiento post autorizaci—n de gesti—n de riesgos y reacciones adversas, y eficacia (2). Para cumplir con este requisito y proporcionar una base para el desarrollo de futuras directrices detalladas en este campo, la EMA (European Medicines Agency, Agencia Europea del Medicamento) junto con sus comitŽs cient’ficos y grupos de trabajo redacto la gu’a ÒGuideline on safety and efficac follow-up-risk management of advanced therapy medicinal productsÓ (3).

2. riesgos

La mayor complejidad de los procesos de fabricaci—n y de los productos, y la diversidad debido a la m‡s amplia gama de productos de terapia gŽnica, terapia celular som‡tica, ingenier’a de tejidos y productos medicinales; provoca que la regulaci—n de estos medicamentos sea m‡s amplia y desafiante. En este sentido, el reto para los cient’ficos en este campo es identificar los riesgos potenciales y asegurar que se ponen suficientes controles para reducir Žstos a un nivel aceptable, en consonancia con el beneficio potencial de la terapia (5). Se–alar que ante las diferencias entre terapia celular, terapia gŽnica e ingenier’a de tejidos; trataremos por separado cada tipo de terapia y sus riesgos.

Los principales riesgos relacionados con un producto de base celular son la contaminaci—n microbiol—gica, la diferenciaci—n (la capacidad de proliferaci—n y diferenciaci—n de la cŽlulas), la pŽrdida de la funci—n celular, la transformaci—n maligna de la cŽlula, la inmunogenicidad (la capacidad de las cŽlulas de iniciar la respuesta inmune) y el injerto ect—pico de las cŽlulas en tejidos no diana (5,6). La inmunogenicidad no deseada conlleva consecuencias incluyendo anafilaxia, injerto contra huŽsped, rechazo del injerto, reacciones de hipersensibilidad, enfermedad, inmunodeficiencias... (3). Las formas de administraci—n (por ejemplo, intracardiaca, intracraneal o intraespinal) propuestos para muchos productos de terapia celular plantean riesgos de seguridad adicionales derivados de la procedimientos quirœrgicos, las vulnerabilidades de los lugares de administraci—n y posterior accesibilidad de dichos lugares en el caso de necesidad mŽdica, incluyendo la necesidad de retirada del producto (8). A–adir como riesgos generales para los pacientes respecto al procedimiento de administraci—n y preparaci—n, por ejemplo: sustancias biol—gicamente activas o utilizadas en la preparaci—n del producto antes de la administraci—n (enzimas, anticuerpos, citoquinas, sueros, factores de crecimiento, antibi—ticos), riesgos relacionados con el acondicionamiento del paciente o riesgos de los procedimientos mŽdicos o quirœrgicos relacionados como infusi—n, transfusi—n, implantaci—n, trasplante, anestesia... (3). Por ejemplo, para el tratamiento de la isquemia cr’tica del miembro (Critical Limb Ischemia (CLI)) a travŽs de inyecciones intramusculares de cŽlulas madre en la extremidad amenazada se requieren de protocolos de terapia celular. Esto se debe a que la entrega de un volumen del producto celular a una zona del mœsculo que se ve comprometida por un flujo sangu’neo insuficiente; plantea una preocupaci—n por el da–o muscular, espec’ficamente rabdomielosis, y la lesi—n renal aguda subsecuente (7). Por œltimo, se–alar que la agrupaci—n de cŽlulas de mœltiples donantes genera un riesgo potencial en tŽrminos de respuesta inmunol—gica, variabilidad en la actividad terapŽutica y transmisi—n de enfermedades. En estos casos, la necesidad de consistencia en potencia/actividad debe equilibrarse con la inherente variabilidad (5). Y en comœn para todas las terapias avanzadas, los riesgos relacionados con estructuras, matrices y biomateriales (biodegradaci—n, factores mec‡nicos...) (3).

En la terapia gŽnica revisten especial interŽs los efectos permanentes que se pueden producir con una sola dosis (5). Posiblemente, el principal objeto de riesgo sean los vectores. Los riesgos relacionados con la infecci—n con vectores utilizados en productos medicinales de terapia gŽnica corresponden con el tipo del vector, cŽlulas diana, persistencia, potencial de latencia y reactivaci—n, potencial de integraci—n de material genŽtico en el genoma del paciente, expresi—n prolongada del transgen, expresi—n alterada de los genes del paciente (3). Adem‡s, prestar especial cuidado ante los riesgos relacionados con la modificaci—n genŽtica de las cŽlulas del paciente (apoptosis, cambio de funci—n, alteraci—n del crecimiento y diferenciaci—n, neoplasia maligna). A diferencia de los medicamentos de terapia celular que duraci—n de la exposici—n pueden corresponder a la vida œtil de la cŽlula, para los productos de terapia gŽnica debe ce–irse sobre la vida œtil en el paciente, y el modo de administraci—n (5). Se–alar tambiŽn los riesgos espec’ficos padres-hijos, por ejemplo: riesgo en la l’nea germinal por integraci—n del transgŽn, u otra transformaci—n genŽtica de la l’nea germinal por transmisi—n al feto de vectores, sustancias biol—gicamente activas, cŽlulas, agentes infecciosos... Sin olvidar la exposici—n transmamaria o sobre ni–os lactantes de vectores, sustancias biol—gicamente activas, cŽlulas, agentes infecciosos... (3).

Una vez conocidos los riesgos potenciales, trataremos de caracterizarlos y evaluarlos segœn el tipo de terapia, sus condiciones y sus factores ante los que nos encontremos. Especialmente reviste interŽs la investigaci—n precl’nica, desarrollo cl’nico y post-comercializaci—n. Adem‡s en todas estas etapas conseguimos mediante la pr‡ctica y el estudio mayor informaci—n de los medicamentos, la que nos permitir‡ gestionar los riesgos mediante controles o l’mites adecuados. En definitiva, se busca desde el principio la identificaci—n de riesgos y su mitigaci—n. La expresi—n de esa bœsqueda es el protocolo, el cual debe identificar los riesgos asociados a la idiosincrasia del producto bas‡ndose en la experiencia previa con el mismo producto y/o la misma clase de productos, el modo de acci—n, la naturaleza del objetivo y la informaci—n de modelos precl’nicos. Aspectos fundamentales del protocolo deben ser dise–ados para mitigar los factores de riesgo identificados, incluyendo toda la serie de elementos (5).

Siguiendo el esquema de sistemas de gesti—n de riesgos donde primero se identifican y analizan los riesgos; despuŽs se evalœan; y finalmente se controlan. Pasamos a la evaluaci—n de los riesgos potenciales, a la hora de la administraci—n y determinaci—n idoneidad de los controles, destacar: el origen del producto (aut—logo o alogŽnico), el proceso de fabricaci—n (grado al que han sido manipuladas las cŽlulas) y la presencia de componentes no celulares (estructuras de anclaje inertes o molŽculas bioactivas) (5, 6). Dadas todas las consideraciones anteriores, es importante que se proporcionen suficientes datos de seguridad precl’nicos y su conclusiones motivadas para apoyar la puesta en marcha de una dosis inicial y el aumento, en su caso, de la dosis propuesta en el estudio cl’nico. Finalmente, los riesgos de productos de terapia celular en investigaci—n, incluyendo los procedimientos de administraci—n y medicaciones concomitantes, generalmente son demasiado grandes para permitir el estudio en voluntarios sanos. Por lo tanto, a diferencia de muchos ensayos de medicamentos en su fase I, los participantes padecer‡n la enfermedad a la que se dirige los ensayos para un producto de terapia celular, que a menudo es grave o peligrosa para la vida. Tales individuos pueden requerir tratamientos continuos y medicamentos, que tienen el potencial de interactuar con el productos celulares (8). La primera vez en humanos debe venir precedido de un juicio o an‡lisis asegur‡ndose tambiŽn que cumple todas las directrices apropiadas y sigue incluyendo la gu’a de la UE en la mitigaci—n de riesgo para la primera vez en ensayos cl’nicos para medicamentos (5). Resulta tambiŽn fundamental que los riesgos e inconvenientes previsibles para los sujetos del ensayo se hayan ponderado con respecto a los beneficios previsibles para cada sujeto del ensayo y futuros pacientes. Adem‡s el estudio debe basarse en los conocimientos disponibles y la informaci—n a obtener suponga, presumiblemente, un avance en el conocimiento cient’fico sobre el ser humano o para mejorar su estado de salud; y su dise–o abogue por minimizar los riesgos para los sujetos participantes en Žl (9).

Los mŽtodos de supervisi—n en los ensayos de la fase inicial deben elegirse despuŽs de tener en cuenta todas las capacidades existentes, tecnolog’as y herramientas anal’ticas aplicadas durante periodos de tiempo apropiados, con el fin de proporcionar la evaluaci—n de la seguridad adecuada y medir los potenciales beneficios terapŽuticos o acciones farmacodin‡micas del producto celular. Los mŽtodos tambiŽn depender‡n de la duraci—n del seguimiento a largo plazo, la naturaleza del producto y la espec’fica indicaci—n terapŽutica. Hay una gran necesidad de desarrollo de biomarcadores de seguridad y eficacia para caracterizar los efectos de tales productos participantes en el ensayo. Por otra parte, mejora en las tŽcnicas de seguimiento de la cŽlula especialmente los basados en modalidades de im‡genes no invasivas que pueden ser utilizadas cl’nicamente, ayuda en la supervisi—n de seguridad y avanzar en la comprensi—n de los efectos cl’nicos de esta clase de producto (8).

3. seguridad y fARmacovigilancia

Un buen sistema de control y vigilancia de la seguridad de los medicamentos debe encaminarse a identificar los riesgos que Žstos presentan e intentar encaminarse a su reducci—n y si es posible, su eliminaci—n mediante los avances cient’ficos y tŽcnicos de la medicina. La utilizaci—n de los medicamentos requiere que el beneficio de su empleo sea superior a los riesgos que pueda generar. Es evidente que los medicamentos presentan riesgos para la salud y la integridad f’sica de las personas, pero ello no les convierte en productos defectuosos de forma autom‡tica. Para identificar y prevenir tales riesgos es necesario un sistema de vigilancia postcomercializaci—n, que en Espa–a es pœblico y se denomina Sistema Espa–ol de Farmacovigilancia (10).

El seguimiento de la eficacia y las reacciones adversas son aspectos cruciales de la reglamentaci—n de los medicamentos de terapia avanzada. Por tanto, el solicitante debe indicar en la solicitud de autorizaci—n de comercializaci—n quŽ medidas, en su caso, se prevŽn para garantizar dicho seguimiento; acreditando la capacidad de realizar una adecuada vigilancia post-comercializaci—n de la seguridad del medicamento. Cuando estŽ justificado desde el punto de vista de la salud pœblica, tambiŽn debe exigirse al titular de la autorizaci—n de comercializaci—n que instaure los planes espec’ficos de farmacovigilancia y de gesti—n de riesgos que, de acuerdo con las directrices nacionales y europeas, se consideren necesarios, as’ como el compromiso fehaciente de desarrollo y ejecuci—n de los mismos (2, 11). Procedimientos empleados de control de seguridad durante los ensayos cl’nicos de terapia celular deben basarse en potencial producto/efectos adversos espec’ficos que pueden surgir durante un per’odo prolongado. Los productos de terapia celular pueden consistir en poblaciones cŽlulas heterogŽneas y pueden exhibir una variedad de propiedades que reflejan la mezcla de cŽlulas espec’ficas, incluyendo la capacidad de proliferaci—n, diferenciaci—n, migraci—n y funcional integraci—n fisiol—gica o patol—gica en los tejidos diana (8). En ciertas ocasiones, y m‡s si al tratar sobre medicamentos de terapia avanzada por su novedad, el conocimiento sobre un medicamento resulta limitado y esa limitaci—n se deslumbra con posterioridad con sistemas como el planteado. La raz—n de esa limitaci—n se basa en que los estudios se recluta a un nœmero peque–o de pacientes y durante un espacio corto-medio de tiempo. Los estudios postautorizaci—n una vez usados en la pr‡ctica cl’nica posibilitan detectar reacciones no comunes y a largo plazo. El principal destinatario de este deber de control post-comercializaci—n es el fabricante del producto, cuya obligaci—n de prevenir y evitar eventuales peligros creados por sus productos continœa una vez colocados en el tr‡fico. Ahora bien, el deber de seguimiento y observaci—n del producto tambiŽn alcanza a los restantes profesionales de la cadena de comercializaci—n y, en el caso de los medicamentos, se extiende asimismo a la propia Administraci—n sanitaria dentro de los l’mites de sus actividades respectivas (10).

El Sistema Espa–ol de Farmacovigilancia aspira a ser un sistema que permita la trazabilidad completa del paciente, del producto y de sus materias primas, para monitorizar la seguridad de los medicamentos de terapia avanzada. Conviene establecer y mantener dicho sistema de manera que se garantice la coherencia y la compatibilidad con los requisitos de trazabilidad establecidos en la Directiva 2004/23/CE para cŽlulas y tejidos humanos, y en la Directiva 2002/98/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 27 de enero de 2003, por la que se establecen normas de calidad y de seguridad para la extracci—n, verificaci—n, tratamiento, almacenamiento y distribuci—n de sangre humana y sus componentes (6). El sistema de trazabilidad debe respetar asimismo las disposiciones de la Directiva 95/46/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 24 de octubre de 1995, relativa a la protecci—n de las personas f’sicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales y a la libre circulaci—n de estos datos (2, 7).

4. Ejemplos

Dentro de todos los ensayos cl’nicos de terapia avanzada destacar por su amplio uso las cŽlulas mesenquimales multipotentes (Multipotent Mesenchymal Stromal Cells (MSC), procedentes de mŽdula —sea o Bone Marrow (BM); y hasta cierto punto, de otros tejidos tales como tejidos adiposos. Estas se han utilizado de forma generalizada en varios ensayos de fase II con fines regenerativos incluyendo pacientes con injerto contra huŽsped, neoplasias malignas hematol—gicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurol—gicas y autoinmunes y trasplante de —rganos o inmunomoduladores. Los ensayos cl’nicos pilotos se han completado o est‡n en marcha en varias ‡reas. M‡s de 2000 pacientes han sido tratados en todo el mundo con MSC contando con el trasplante alogŽnico o aut—logo de cultivos celulares (13). Actualmente se dispone de datos experimentales y cl’nicos en referencia a trasplante de cŽlulas madre hematopoyŽticas, por ejemplo el tratamiento de MSC para trastornos autoinmunitarios que indican que son factibles y seguros. Como punto a favor, segœn un estudio reciente, destacar que no se han registrado en los pacientes tratados temprana toxicidad ni efectos secundarios posteriores, aunque un seguimiento mayor es necesario para establecer conclusiones definitivas respecto al potencial de eventos adversos a largo plazo. Aunque se han reportado mejoras en los pacientes, en la mayor’a de los estudios, se carece de una clara demostraci—n de la eficacia de la MSC en este contexto (14). Sin embargo, la seguridad ha planteado preocupaciones que debe tenerse en cuenta antes de embarcarse en grandes ensayos cl’nicos de MSC. En particular, se ha sugerido que las MSC podr’a sufrir una transformaci—n maligna durante la expansi—n ex vivo del cultivo necesario para la obtenci—n de un nœmero suficiente de cŽlulas, que pueden limitar fuertemente la aplicabilidad cl’nica de MSC. Adem‡s, las propiedades proangiogŽnico y antiapopt—tica de MSC te—ricamente pueden actuar junto con sus acciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras para promover el crecimiento de tumores preexistentes (13). Por ello, necesitamos demostrar en grandes ensayos cl’nicos aleatorizados, que deben inscribirse a pacientes homogŽneos que reciben productos celulares homogŽneos, en cuanto a la fuente de tejido, componentes y v’a de administraci—n (14). Adem‡s de eventos relacionados con el procedimiento como el sangrado y el dolor, hay varios eventos adversos espec’ficos identificado por los organismos reguladores como la FDA de interŽs potencial en pacientes tratados con terapia celular. Estos incluyen la muerte, eventos cardiovasculares adversos graves (ECAs), anemia y angiogŽnesis no regulada como retinopat’a o malformaciones arterio-venosas y c‡ncer. Como ejemplo mostrar a los pacientes que presentan isquemia cr’tica del miembro, los cuales tienen importantes comorbilidades tales como enfermedad coronaria, diabetes e insuficiencia renal, que contribuyen a una alta tasa de mortalidad en esta poblaci—n. Dada la fr‡gil naturaleza relativa de esta poblaci—n de pacientes, la ocurrencia de la muerte durante un estudio no es de extra–ar, aunque no deseable. En su revisi—n sistem‡tica de la literatura identificaron 45 ensayos cl’nicos de terapia celular aut—loga en la isquemia cr’tica del miembro (CLI), que incluy— siete ECA. La terapia celular en esta poblaci—n tiene un perfil de seguridad favorable con un 4,2% tasa de eventos adversos en general. No hay aumento de la mortalidad en comparaci—n con los pacientes de control, y no hay aumento en los casos de neoplasias malignas cuando se analizan contra las tasas de incidencia de poblaci—n. Con respecto a la eficacia, la terapia celular reduce las tasas de amputaci—n en comparaci—n con los controles, as’ como mejora una variedad de resultados tanto funcionales como alternativos. Segœn los autores de la investigaci—n sus resultados demuestran que la terapia celular en la CLI tiene una proporci—n de beneficio-riesgo positivo, que resulta de vital importancia en esta poblaci—n de pacientes con dif’ciles y limitadas opciones terapŽuticas (15). Otros estudios en pacientes tratados con MSCs para infarto de miocardio y otras enfermedades subrayan el peligro potencial de formaci—n de tejido ect—pico. Sin embargo, en los ensayos cl’nicos hasta la fecha, ningœn tejido ect—pico o formaci—n de tumores en vivo se ha observado. Pocos estudios han intentado abordar espec’ficamente esta preocupaci—n, y factores que gobiernan el destino postinfusion de MSCs y la influencia del ambiente local sobre el comportamiento MSC son todav’a en gran parte desconocidos y necesitan m‡s investigaci—n. Por lo tanto, se recomienda un seguimiento estricto y a largo plazo de pacientes tratados con MSCs para supervisar la formaci—n potencial de los tejidos mesenquimales en sitios ect—picos. Desde la perspectiva cl’nica, la administraci—n simult‡nea de otros tratamientos, por ejemplo inmunosupresores, puede potenciar o tal vez reducir el beneficio terapŽutica de MSCs; este tema debe abordarse en el futuro en los estudios cl’nicos. TambiŽn se requieren estudios adicionales para definir el papel de factores relacionados con el paciente, incluyendo el momento —ptimo de administraci—n de MSC, as’ como factores relacionados con el producto, incluyendo dosis de cŽlulas y el programa de administraci—n (14).

Respecto de la terapia gŽnica, se han realizado grandes progresos en su desarrollo mediado por cŽlulas madre hematopoyŽticas en las œltimas dos dŽcadas. Comprender los factores que influyen en la genotoxicidad mediada por el vector permitir‡ en el futuro el desarrollo de vectores m‡s seguro y protocolos, extendiendo las aplicaciones a las enfermedades que no son inmediatamente fatales. Las formas de reducir los riesgos de la terapia gŽnica o minimizar vienen precedidas del estudio de genotoxicidad relacionadas con el vector de ensayos cl’nicos en humanos, en estudios in vitro y modelos animales. Las preocupaciones de seguridad se mantienen tras el registro de leucemias asociadas al vector en varios pacientes inscriptos en el ensayo pionero de SCID - X 1 y de s’ndromes mielodispl‡stico (MSD) en 2 casos en el ensayo de X-CGD. El desarrollo de mŽtodos para la evaluaci—n del vector viral, su genotoxicidad y dise–o de vectores de integraci—n de menor riesgo; es fundamental para aumentar el uso de la terapia genŽtica para tratar con cŽlulas madre hematopoyŽticas (Hematopoietic Stem Cell (HSC)) enfermedades hereditarias o adquiridas (16).

De los resultados de los ensayos cl’nicos con terapia gŽnica para tratar trastornos de inmunodeficiencia primaria destacar entre los eventos adversos la mutagŽnesis insercional maligna asociados con estos ensayos. As’ que se mantiene intensamente la investigaci—n precl’nica en determinar las tendencias de los diferentes vectores virales por su integraci—n gen—mica. Junto con cuestiones relativas a la expresi—n del transgŽn, el paisaje terapŽutico ha experimentado un cambio de paradigma en la determinaci—n de seguridad, estabilidad y eficacia de los enfoques de terapia gŽnica. Aunque el mecanismo exacto de neoplasia maligna observada en estos ensayos sigue sin resolverse, es posible que varios factores contribuyan a la oncogŽnesis (17).

5. Conclusiones

Tras una idea general trasmitida por el texto y espec’fica tras analizar diferentes ejemplos, como dato significativo y motivador, se muestra la existencia de los mŽtodos y las herramientas para controlar los riesgos expuestos. Evidentemente se aprecia tambiŽn que cada vez se conocen mejor los medicamentos de terapia avanzada minimizando los riesgos inherentes, al anticiparse al da–o.

La identificaci—n de los riesgos potenciales, la caracterizaci—n y evaluaci—n y por œltimo mediante la gesti—n conseguir la fijaci—n de l’mites que nos permiten controlar con Žxito todo problema asociado a la terapŽutica referido a la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento. Adem‡s en todas estas etapas desarrollo de un medicamento conseguimos mediante la pr‡ctica y el estudio mayor informaci—n de los medicamentos, la cual nos permitir‡ gestionar en todo momento los riesgos mediante controles o l’mites adecuados. DespuŽs de ello, la gesti—n del riesgo asegura controles para reducir los riesgos a un nivel aceptable, en consonancia con el beneficio potencial de la terapia. En definitiva, se busca desde el principio la identificaci—n de riesgos y su mitigaci—n.

Como se puede apreciar en los ejemplos, los vectores est‡n en el punto de mira de la seguridad. Obvio resulta tambiŽn que las diferencias entre terapia celular, terapia gŽnica e ingenier’a de tejidos; generan a su vez diferentes riesgos.

Los estudios postautorizaci—n ser‡n vitales para controlar la seguridad de los medicamentos al pasar de datos resultados de los ensayos cl’nicos de una poblaci—n determinada y de un nœmero peque–o de pacientes durante un espacio corto-medio de tiempo, a un uso generalizado por la diversa y diferente poblaci—n durante medio-largo plazo.

Un buen sistema de control y vigilancia de la seguridad de los medicamentos debe encaminarse a identificar los riesgos que Žstos presentan e intentar encaminarse a su reducci—n y si es posible, su eliminaci—n mediante los avances cient’ficos y tŽcnicos de la medicina. En ese sistema de control, despuŽs de toda terapia o ensayo cl’nico, no puede faltar la trazabilidad completa del paciente, producto y de sus materias primas; es esencial mediante un sistema que permita la monitorizaci—n de la seguridad de los medicamentos de terapia avanzada.

El uso generalizado en la pr‡ctica cl’nica depende de esos datos de seguridad y no solo de la eficacia. Sin duda a la terapia avanzada el proverbio Òa grandes males, grandes remediosÓ le viene como Òanillo al dedoÓ.

6. referencias

1.     Pirnay, JP.; Vanderkelen, A.; De Vos, D.; Draye JP.; Rose, T.; Ceulemans C.; et al. Business oriented EU human cell and tissue product legislation will adversely impact Member States' health care systems. Cell Tissue Bank (2013).

2.     Reglamento 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo de 13 de noviembre de 2007 sobre medicamentos terapia avanzada y por el que se modifican Directiva 2001/83/CE y el Reglamento 726/2004.

3.     Guideline on safety and efficac follow-up-risk management of advanced therapy medicinal products. EMEA/149995/2008. European Medicines Agency [acceso 4 de diciembre de 2013]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/10/WC500006329.pdf.

4.     Directiva 2003/63/CE de la Comisi—n de 25 de junio de 2003 que modifica la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo por la que se establece un c—digo comunitario sobre medicamentos para uso humano.

5.     Jones, DR.; McBlane, JW.; McNaughton, G.; Rajakumaraswamy, N.; Wydenbach, K. A regulatory perspective of clinical trial applications for biological products with particular emphasis on Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs). Br J Clin Pharmacol 76(2), 203-209 (2013).

6.     Giancola, R.; Bonfini, T.; Iacone, A. Cell therapy: cGMP facilities and manufacturing. Muscles Ligaments Tendons J. 2(3), 243-247 (2012).

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9.     Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos cl’nicos con medicamentos.

10.  Ramos, S. Responsabilidad civil del medicamento.; Civitas Ediciones.; Madrid, 2004.

11.  Ley 29/2006, de 26 de julio, de garant’as y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.

12.  Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad.

13.  Casiraghi, F.; Remuzzi, G.; Abbate, M.; Perico, N. Multipotent mesenchymal stromal cell therapy and risk of malignancies. Stem Cell Rev. 9(1), 65-79 (2013).

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