REVISIîN |
Cannabinoides: una prometedora herramienta para el desarrollo de nuevas terapias
Ana Isabel Fraguas-S‡nchez1, Ana Mar’a Fern‡ndez-Carballido1,2, Ana Isabel Torres-Su‡rez1,2,*
1Departamento de Farmacia y Tecnolog’a FarmacŽutica. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid.2Instituto Universitario de Farmacia Industrial. Universidad Complutense de Madrid.
e-mail: galaaaa@ucm.es
Recibido el 15 de junio de 2014 An. Real Acad. Farm. Vol. 80, N¼ 3 (2014), pag.555-577
resumen
Los cannabinoides, mediadores lip’dicos presentes en la planta Cannabis sativa, han sido utilizados en medicina desde la antigŸedad; retir‡ndose del arsenal terapŽutico en la primera mitad del siglo XX debido a sus efectos adversos psicoactivos y a la aparici—n de alternativas m‡s seguras. No obstante el descubrimiento del sistema cannabinoide end—geno y su participaci—n reguladora en mœltiples funciones fisiol—gicas b‡sicas del organismo suscitaron de nuevo a finales del siglo pasado el interŽs de los investigadores como posibles herramientas terapŽuticas en diversas patolog’as como trastornos neurodegenerativos y metab—licos, enfermedades autoinmunes, glaucoma e, incluso, c‡ncer. |
Palabras clave: dolor; c‡ncer; enfermedades neurodegenerativas.
abstract
Cannabinoids: a promissing tool for the development of novel therapies
Cannabinoids, lipid mediators presents in Cannabis sativa plant, have been used for medicinal purposes for centuries. In the first half of the twentieth century they were removed from medicine due to their psychoactive adverse effects and the emergence of safer drugs. Nevertheless at the end of this century the discovery of endogenous cannabinoid system and its participation in multiple basic physiological functions have attracted much attention to the researchers as possible tools in the treatment of several pathological conditions such as neurodegenerative and metabolic disorders, autoimmune diseases, glaucoma and cancer. |
Keywords: pain; cancer; neurodegenerative diseases.
1. INTRODUCci—N
El tŽrmino Cannabinoides fue inicialmente usado para hacer referencia a un grupo de compuestos presentes en la resina secretada por los brotes y las partes florecidas de la planta Cannabis sativa, resina conocida por sus propiedades psicoactivas, al producir psicosis, ansiedad, depresi—n y alucinaciones. Los cannabinoides m‡s relevantes son el Δ9‐tetrahidrocannabinol (THC) (el m‡s abundante y responsable de los efectos psicoactivos de esta planta) y el Cannabidiol (CBD), el segundo en abundancia (1). La elevada liposolubilidad de estos compuestos llev— a pensar que ejerc’an su efecto mediante la modificaci—n de los fosfol’pidos de las membranas plasm‡ticas. Esta teor’a se mantuvo durante dŽcadas hasta que en 1990 se aisl— y caracteriz— el primer receptor espec’fico de cannabinoides (1,2), que demostraba que el efecto de estos compuestos era mediado por receptores de membrana. Este descubrimiento llev— adem‡s a la bœsqueda de ligandos end—genos que los activaran, los llamados endocannabinoides, de los que la Anandamida (AEA) y el 2-araquidonil glicerol (2-AG) son los m‡s importantes (3,4). De esta manera, en la actualidad el tŽrmino cannabinoide no s—lo designa a esos componentes naturales aislados de la planta Cannabis sativa (denominados fitocannabinoides), sino tambiŽn a esos ligandos end—genos que actœan sobre receptores espec’ficos de cannabinoides (endocannabinoides) , y a los an‡logos sintŽticos de ambos grupos.
Desde el punto de vista terapŽutico, el cannabis ha sido empleado en medicina desde la antigŸedad, siendo retirado del arsenal terapŽutico a mediados del siglo XX debido a sus efectos psicoactivos. Hoy en d’a sin embargo vuelve a tomar interŽs el empleo de determinados cannabinoides en diversas patolog’as tales como c‡ncer y esclerosis mœltiple, existiendo incluso algunas formulaciones comercializadas constituidas por estos compuestos.
2. CANNABIS SATIVA
Cannabis sativa (Figura 1) es una planta herb‡cea anual, dioica perteneciente a la familia de las Cannabaceae; originaria de la zona este y central de Asia (5). A los preparados psic—tropos obtenidos de esta planta se les conoce como marihuana o hach’s, dependiendo de las partes de la planta y los procesos utilizados para su preparaci—n. El tŽrmino marihuana hace referencia a las flores desecadas y tallos de la planta que habitualmente se fuman; mientras que hach’s describe a la resina concentrada que se obtiene a partir de las flores y que se puede ingerir (1).
Es una planta que ha sido utilizada por el hombre desde la antigŸedad con una amplia variedad de objetivos, que van desde aplicaciones textiles o alimentarias hasta su uso con fines recreativos, religiosos o terapŽuticos, siendo estos œltimos uno de los fines m‡s relevantes (6,7). En la medicina tradicional China preparados de esta planta eran empleados para el tratamiento de la malaria, beri-beri y estre–imiento, describiŽndose tambiŽn sus posibles efectos psicoactivos, denominados como Òvisiones diab—licasÓ (8). Los hindœes la empleaban as’ mismo en terapŽutica para el tratamiento de neuralgias, convulsiones infantiles, calambres y para algunas cefaleas como las migra–as. No fue hasta el siglo XIX cuando empez— a utilizarse en la medicina occidental (6). En Inglaterra y en Estados Unidos se utilizaban extractos de resina de cannabis disuelta en etanol (la denominada tintura de cannabis) para el tratamiento del tŽtanos, rabia, c—lera, convulsiones infantiles, reumatismo o deliriums tremens (6,7). Sin embargo, en la primera mitad del siglo XX el empleo medicinal del cannabis desapareci—, debido sobre todo a la variabilidad en la potencia de los extractos, a la impredecible respuesta individual que presentaba y a la aparici—n en terapŽutica de alternativas m‡s seguras y sin los efectos adversos psicoactivos que presenta el cannabis (9).
Figura 1.- Cannabis sativa
Desde principios
del siglo XX hubo numerosos intentos de aislar y elucidar estructuralmente los
compuestos activos de esta planta. En 1930 se aisl— el primer cannabinoide, el
CBD, pero su estructura no fue elucidada hasta 1963. En cuanto al THC no fue
aislado y elucidado hasta 1964 (6,9). Actualmente se han aislado m‡s de 100 cannabinoides
(5,10) destacando adem‡s de los citados anteriormente el Cannabicromeno (CBC),
Canabigerol (CBG), Cannabinol (CBN), Δ8-tetrahidrocannabinol
(Δ8‐THC), çcido cannabicromenico (CBCA), çcido
cannabiger—lico (CBGA), çcido cannabin—lico (CBDA), y çcido Δ9-
Figura 2.- Estructura de los diferentes cannabinoides naturales presentes en Cannabis sativa.
3. SISTEMA CANNABINOIDE ENDîGENO
Debido a la elevada liposolubilidad que presentan los cannabinoides, se pensaba que ejerc’an su acci—n modificando la estructura fosfolip’dica de las membranas plasm‡ticas celulares. Sin embargo el descubrimiento de receptores espec’ficos para estos compuestos desmont— esta teor’a y puso de manifiesto que ejerc’an su acci—n uniŽndose a receptores de membrana (12). Esto llev— a la bœsqueda de ligandos end—genos que actuaran sobre dichos receptores: son los llamados endocannabinoides, que junto con sus receptores espec’ficos constituyen el Sistema Cannabinoide End—geno (SCE).
3.1. Bios’ntesis y degradaci—n de endocannabinoides
Los endocannabinoides son molŽculas derivadas de ‡cidos grasos poliinsaturados, sintetizadas a demanda, entre los cuales podemos citar a la etanolamida del ‡cido araquid—nico, conocida como Anandamida (AEA), el 2-araquidonil glicerol (2-AG), 2-araquidonil glicerol Žter (noladin Žter), O- araquidonil etanolamida (Virodhamina) y el N-araquidonil dopamina (NADA); siendo los dos primeros los m‡s importantes (3,4) (Figura 3).
Anandamida (AEA) |
2-Araquidonil glicerol (2-AG) |
Figura 3.- Estructura de los principales endocannabinoides: AEA y 2-AG.
La AEA se sintetiza a partir de la fosfatidil-etanolamina (PEA), que gracias a la acci—n de la N-acetiltransferasa (NAT) da lugar a la N-araquidonoil-fosfatidiletanolamina (NAPE) por la transferencia de ‡cido araquid—nico desde la fosfatidilcolina. A continuaci—n NAPE es hidrolizada por la fosfolipasa D, dando lugar a la AEA (4,12-18). El 2-AG, por el contrario, se sintetiza a partir de fosfatidil inositol (PI) por acci—n de la fosfolipasa C (PLC) que da lugar al diacilglicerol (DAG), que ser‡ hidrolizado por la diacilglicerollipasa (DAGL) para sintetizar el 2-AG (4, 12-17) (Figura 4).
Figura 4.- Esquema de la s’ntesis y liberaci—n de los endocannabinoides AEA y 2-AG. La fosfatidil-etanolamina (PEA) por la acci—n de la N-acetiltransferasa (NAT) da lugar a la N-araquidonoil-fosfatidiletanolamina (NAPE), que es hidrolizada por la fosfolipasa D, dando lugar a la AEA. El 2-AG se sintetiza a partir de fosfatidil inositol (PI), que por acci—n de la fosfolipasa C (PLC) da lugar al diacilglicerol (DAG), que ser‡ hidrolizadopor la diacilglicerollipasa (DAGL) dando lugar a 2-AG.
Adem‡s de estas rutas sintŽticas ambos endocannabinoides poseen v’as de s’ntesis alternativas. La AEA puede ser sintetizada a partir de ‡cido araquid—nico y etanolamina, por la amido hidrolasa de ‡cidos grasos (FAAH) cuando ambos sustratos se encuentran en elevadas concentraciones. El 2-AG se sintetiza tambiŽn a partir de PI, que por acci—n de la fosofolipasa A (PLA) da lugar a liso-fosfol’pidos, y estos al 2-AG al ser hidrolizados por la Lyso-fosfolipasa C (Lyso-PLC) (17) (Figura5).
çCIDO ARAQUIDîNICO |
Amido hidrolasa de ‡cido grasos (FAAH) |
AEA |
Fosfo lipasa A (PLA) |
LISOFOSFOLêPIDOS |
Lisofosfolipasa C (Liso –PLC) |
2-AG |
ETANOL AMIDA |
PI |
Figura 5.- Esquema de las rutas de s’ntesis alternativas de los endocannabinoides AEA y 2-AG. La AEA tambiŽn puede ser sintetizada a partir de ‡cido araquid—nico y etanolamina por la misma enzima responsable de su degradaci—n, la amido hidrolasa de ‡cidos grasos (FAAH) cuando ambos sustratos se encuentran en elevadas concentraciones. El 2-AG se sintetiza tambiŽn a partir de fosfatidilinositol (PI), que por acci—n de la fosofolipasa A (PLA) da lugar a liso-fosfol’pidos, y estos al 2-AG al ser hidrolizados por la Lyso-fosfolipasa C (Lyso-PLC).
En cuanto a las rutas degradativas, cabe decir que la AEA presenta una vida media muy corta, pues es recaptada de la hendidura sin‡ptica por un transportador de alta afinidad y degradada en el interior de la cŽlula por la amido hidrolasa de ‡cidos grasos (FAAH) dando lugar a sus dos componentes, etanolamida y ‡cido araquid—nico. El 2-AG una vez liberado puede ser recaptado por el transportador de anandamida y degradado posteriormente por la enzima monoacilglicerol lipasa (MAGL) (4, 15-17) (Figura 6).
3.2. Receptores espec’ficos de cannabinoides
Hasta el momento hay dos tipos de receptores de Cannabinoides identificados: CB1 y CB2. Pertenecen a la familia de receptores acoplados a prote’nas G (GPCRs) y presentan siete dominios transmembrana (19,20) (Figura 7).
El receptor CB1 fue caracterizado en 1990 (2,19, 20). Se trata de una prote’na de 473 amino‡cidos (20) insertada en la membrana plasm‡tica a la que se une tanto el THC como los endocannabinoides. Se localiza fundamentalmente a nivel del sistema nervioso central (19-24), encontr‡ndose la mayor densidad de los mismos en los ganglios basales (sustancia nigra, globo p‡lido, nœcleo entopeduncular y caudado putamen lateral). La densidad es moderada en las capas nœmero I y IV de la corteza cerebral, y aœn menor en el hipot‡lamo, mŽdula espinal y tallo cerebral (20) (Figura 7). Adem‡s de a nivel central estos receptores los encontramos tambiŽn en regiones perifŽricas tales como pr—stata, am’gdalas, ovarios, œtero y a nivel presin‡ptico en terminaciones nerviosas simp‡ticas (22,23). Hay que destacar que esta distribuci—n explica muchos de los efectos producidos por los cannabinoides. Por ejemplo su presencia en el hipocampo y la corteza explican las alteraciones cognitivas que producen, o la elevada densidad que encontramos en los ganglios basales determina las alteraciones del movimiento y en el control postural. Hay que se–alar, adem‡s, que la baja densidad de estos receptores a nivel del tallo cerebral (regi—n que controla la funci—n respiratoria) explica la ausencia de toxicidad a este nivel de los cannabinoides (20).
DIFUSIîN PASIVA |
DIFUSIîN FACILITADA |
AEA |
2-AG |
AEA/2-AG |
Amido hidrolasa de ‡cido grasos (FAAH) |
Monoacil glicerol lipasa (MAGL) |
çCIDO ARAQUIDîNICO |
çCIDO ARAQUIDîNICO |
ETANOL AMIDA |
GLICEROL |
Figura 6.- Esquema de las rutas de degradaci—n de los endocannabinoides AEA y 2-AG. La AEA es degradada por la la amido hidrolasa de ‡cidos grasos (FAAH) dando lugar etanolamida y ‡cido araquid—nico. El 2-AG es degradado por la monoacilglicerol lipasa (MAGL) dando lugar a glicerol y ‡cido araquid—nico.
Figura 7.- Estructura de los receptores CB1 y CB2.
El receptor CB2, aislado en 1993 (2) de bazo de rata y de una l’nea leucŽmica humana (HL60) (20,25), es un polipŽptido de 360 amino‡cidos (25) que presenta una distribuci—n mucho m‡s limitada, encontr‡ndose casi en exclusividad en el sistema inmune (19-25), tanto a nivel de tejidos (bazo, timo y n—dulos linf‡ticos) como de cŽlulas (linfocitos T y B, monocitos, macr—fagos, y neutr—filos). Son por tanto estos receptores los responsables de la acci—n inmunosupresora de la marihuana.
La activaci—n de estos receptores espec’ficos de cannabinoides implica la inhibici—n de la adenilato ciclasa (AC) y por tanto una disminuci—n de los niveles de AMPc (19-24). Como consecuencia de la activaci—n de receptores CB1 (Figura 8) se produce la modificaci—n de diversas prote’nas celulares como factores de transcripci—n gŽnica y canales i—nicos. Sobre canales de potasio (K+) y de calcio (Ca2+) aumenta la conductancia y disminuye la entrada de estos iones respectivamente. Esto origina una disminuci—n en la despolarizaci—n de la membrana bloqueando a nivel de las terminaciones presin‡pticas la liberaci—n de neurotransmisores como acetilcolina, noradrenalina y glutamato (26). Se produce tambiŽn la activaci—n de las MAP quinasas (MAPK), alter‡ndose por tanto diversos procesos de proliferaci—n y diferenciaci—n celular (21-23). La activaci—n de los receptores CB2 sigue las mismas rutas que la de los CB1 pero sin verse afectados los canales i—nicos y por tanto la liberaci—n de neurotransmisores (21).
Las principales caracter’sticas y diferencias de los receptores CB1 y CB2 est‡n recogidas en la Tabla 1.
3.3. Otros receptores de cannabinoides
Adem‡s de activar los receptores CB1 y CB2, los cannabinoides van actuar sobre otros receptores de membrana entre los que podemos destacar el receptor huŽrfano GPR55, el receptor de potencial transitorio V1 (TRPV1) y los receptores proliferadores de peroxixomas (PPAR) α y γ (2).
- Receptor huŽrfano GPR 55: El receptor GPR55, aislado y clonado por primera vez en 1999, es una prote’na de 319 amino‡cidos perteneciente a la familia de receptores acoplados a prote’nas G (27). Es todav’a conocido como uno de los receptores huŽrfanos, a pesar de que estudios recientes postulan al lisofosfatidilinositol (LPI) como su ligando end—geno (28).
El GPR55 se localiza tanto en el sistema nervioso central como en tejidos perifŽricos, principalmente en las gl‡ndulas adrenales, bazo, h’gado, tracto gastrointestinal, y a nivel —seo y vascular; y est‡ implicado en numerosas funciones fisiol—gicas, entre las que podemos destacar el control del dolor (29). Se encuentra adem‡s expresado por diversas cŽlulas cancer’genas, participando en procesos de angiogŽnesis y proliferaci—n e invasi—n tumoral (27).
A pesar de mostrar estructuralmente una baja homolog’a con los receptores CB1 y CB2 (CB1, 13,5% and CB2, 14,4%), (30) diversos cannabioides como el THC y el CBD son capaces de unirse a este receptor. Mientras que el THC, y algunos de sus an‡logos sintŽticos como el CP55940, activan estos receptores, el cannabidiol se comporta como antagonista de los mismos (31).
Figura 8.- Activaci—n de receptores CB1. Rutas de se–alizaci—n. La activaci—n de receptores CB1 implica la inhibici—n de la adenilato ciclasa (AC) y por tanto una disminuci—n de los niveles de AMPc, y la activaci—n de canales i—nicos de potasio y la inhibici—n de canales de calcio, aumentando la conductancia y disminuyendo la entrada de estos iones respectivamente. Se produce tambiŽn la activaci—n de las MAP quinasas (MAPK) y una disminuci—n de la protein kinasa, alter‡ndose por tanto diversos procesos de proliferaci—n y diferenciaci—n celular.
- Receptor de potencial transitorio V1: El receptor de potencial transitorio V1 o TRPV1 es una prote’na de 6 dominios transmembrana, miembro de la superfamilia de canales i—nicos de receptores de potencial transitorio, localizado a nivel del sistema nervioso e implicado en el control y la percepci—n del dolor (32).
Este receptor puede ser activado por diversos est’mulos como son temperaturas superiores a 43 ¼C, molŽculas como la capsaicina y mediadores lip’dicos entre los que se encuentran algunos cannabinoides (32), como el cannabidiol y el cannabigerol (29).
- Receptores activadores de la proliferaci—n de peroxixomas: Los receptores activadores de la proliferaci—n de peroxixomas (PPRA) son una familia de receptores nucleares que presenta tres isoformas: α, δ y γ. Juegan un papel esencial en mœltiples funciones fisiol—gicas como la regulaci—n del metabolismo lip’dico, la homeostasis de la glucosa, la sensibilidad a la insulina y la inflamaci—n (33,34). Los ligandos de estos receptores son molŽculas lip’dicas entre las que se encuentran algunos cannabinoides, entre los que podemos destacar endocannabinoides como la AEA, el 2-AG y la oleoananamida; y fitocannabinoides como el THC (34) y el CBD (29).
Tabla 1.- Principales caracter’sticas y diferencias de los receptores espec’ficos de cannabinoides CB1 y CB2.
RECEPTORES ESPECêFICOS DE CANNABINOIDES |
||
CB1 |
CB2 |
|
Distribuci—n |
Sistema nervioso central Terminaciones nerviosas perifŽricas Test’culos, Ovarios, òtero |
Sistema inmune |
Mecanismo intracelular |
Inhibici—n de la adenilato ciclasa Inhibici—n canales de calcio Estimulaci—n canales de potasio Activaci—n de MAP kinasas |
Inhibici—n de la adenilato ciclasa Activaci—n de MAP kinasas |
Agonistas end—genos |
Anandamida 2-araquidonil-glicerol |
2-Araquidonil glicerol |
Agonistas ex—genos |
Δ9-Tetrahidrocannabinol CP 55940 WIN55212-2 Nabilona |
|
Antagonistas |
Rimonabant |
SR144528 |
3.4. Acciones fisiol—gicas del sistema endocannabinoide
El sistema cannabinoide end—geno juega un papel modulador en diferentes procesos fisiol—gicos, principalmente a nivel del sistema nervioso, pero tambiŽn actœa sobre el metabolismo energŽtico, el sistema inmune, y el sistema endocrino.
A nivel nervioso una de las acciones m‡s estudiadas y establecidas de los cannabinoides es la atenuaci—n de la neurotransmisi—n (35). La activaci—n de los receptores CB1 produce una inhibici—n de la liberaci—n de neurotransmisores excitatorios e inhibitorios como GABA, Glut‡mico, Serotonina, Noradrenalina, Dopamina y Acetilcolina. Este ser’a precisamente el mecanismo por el cual el sistema endocannabinoide regular’a la plasticidad neuronal, produciendo efectos fisiol—gicos a nivel de memoria, aprendizaje (36), funciones motoras, respuesta al dolor y control del apetito (37).
Por otro lado el efecto general que ejercen los cannabinoides sobre el sistema endocrino es de tipo inhibitorio. Actœan sobre el sistema hipot‡lamo-hip—fiso-gonadal, produciendo una disminuci—n de la secreci—n de hormona luteinizante (LH) y de hormona fol’culoestimulante (FSH) (38,39), en la que participan los receptores CB1 que se expresan en la hip—fisis anterior (38). Como consecuencia se produce tambiŽn una disminuci—n de la secreci—n de las hormonas sexuales y de la prolactina. Se ejerce as’ mismo una regulaci—n inhibitoria del eje hipot‡lamo-hip—fiso-adrenal, de manera que en estado basal existe un tono endocannabinoide que inhibe tanto la secreci—n de hormona adenocorticotropa (ACTH), como de glucocorticoides (40). Adem‡s se produce una disminuci—n de las hormonas tiroideas y de la hormona de crecimiento (38).
En cuanto al metabolismo energŽtico, hay que destacar el papel orexigŽnico que presentan los cannabinoides. El papel que tiene el sistema endocannabinoide en la regulaci—n del apetito y del metabolismo energŽtico se debe en gran parte a su acci—n sobre la quinasa activada por adenosina 5Õ-monofosfato (AMPK). La AMPK actœa como sensor del estado energŽtico celular y es activada por cualquier est’mulo que reduzca los niveles de ATP aumentando los de AMP. Su activaci—n pone en marcha reacciones catab—licas mientras que inhibe v’as anab—licas. Los cannabinoides estimulan AMPK en el hipot‡lamo, induciendo un aumento del apetito, mientras que inhiben la AMPK del h’gado y tejido adiposo produciendo efectos lipogŽnicos y diabetogŽnicos (41,42).
La activaci—n de receptores CB2 tambiŽn conduce a un efecto inmunomodulador, estimul‡ndose la proliferaci—n de linfocitos B, linfocitos T y la liberaci—n de citocinas (43,44).
4. AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE CANNABINOIDES
En cuanto a los ligandos de los receptores espec’ficos de cannabinoides, hay que destacar que tanto sobre los receptores CB1 como sobre CB2 van a actuar adem‡s de los endocannabinoides, los fitocannabinoides y los an‡logos sintŽticos de ambos grupos.
4.1. Agonistas.
Existe una amplia variedad de ligandos que se comportan como agonistas de los receptores cannabinoides y por tanto como activadores de las respuestas mediadas por Žstos. Desde el punto de vista farmacol—gico estos ligandos se clasifican en tres grupos: agonistas no selectivos, agonistas selectivos CB1 y agonistas selectivos CB2.
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES CB1 Y CB2 |
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AGONISTAS |
ANTAGONISTAS |
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1. Agonistas no selectivos |
Cannabinoides cl‡sicos |
THC Δ8-THC,CBN, CBD HU-210, HU-243, O-1057 |
Antagonista selectivos CB1 Rimonabant |
|
Cannabinoides no cl‡sicos |
CP55, 940; Levonantradol; Desacetilevonantradol |
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Aminoalquilindoles |
WIN55, 212-2 |
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Antagonista selectivos CB2 SR144528 |
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Eicosanoides |
AEA , 2-AG |
|||
2. Agonistas selectivos CB1 |
ACEA ,ACPA, Metanandamida , Noladin Žter |
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3. Agonistas selectivos CB2 |
JWH-133, HU-308, JWH-015 y AM1241 |
|||
Tabla 2.- Agonistas y antagonistas principales de los receptores CB1 y CB2.
- Agonistas no selectivos: Los agonistas no selectivos se dividen a su vez en cuatro grupos con estructura qu’mica bien diferenciada: cannabinoides cl‡sicos, cannabinoides no cl‡sicos, aminoalquilindoles y eicosanoides.
El grupo de cannabinoides cl‡sicos se corresponde con compuestos con estructura de dibenzopirano, e incluye los cannabinoides naturales presentes en Cannabis sativa como el THC, Δ8-THC, CBN, y CBD; y sus an‡logos sintŽticos. Entre estos œltimos cabe destacar los an‡logos del THC, como el 11-hidroxi-Δ8-THC-dimetilheptilo (HU-2l0), el 11-hidroxi-hexahidrocannabinoldimetilheptilo (HU-243) y el 3-(5Õciano-lÕ,1Õ-dimetilpentil)-l-(4-N-morfolinobutiliroxi)- Δ8‐THC (0-1057) que presenta car‡cter hidrosoluble (45). Dentro de este grupo se encuentra tambiŽn el propio THC sintŽtico (Dronabinol).
Los cannabinoides no cl‡sicos son an‡logos bic’clicos y tric’clicos del THC que carecen del anillo pirano, entre los que destacan el CP55, 940 (principal representante de este grupo); el CP55,244; CP50,556 (levonantradol) y el desacetilevonantradol.
El tercer grupo de compuestos cannabimimŽticos no selectivos son los aminoalquilindoles, cuyo principal representante es el WIN55, 212-2.
Por œltimo el grupo de los eicosanoides surgi— con el descubrimiento de la existencia de ligandos cannabinoides end—genos (45), e incluye una serie de compuestos derivados estructuralmente del ‡cido araquid—nico siendo los m‡s importantes la AEA y el 2-AG.
- Agonistas CB1 selectivos: La araquidonil-2Õ-cloroetilamida (ACEA) y la araquidoni1ciclopropilamida (ACPA) son agonistas altamente selectivos de los receptores CB1 (45). Los derivados estructurales de la anandamida como la metanandamida y el endocannabinoide noladin Žter, se incluyen tambiŽn dentro de este grupo.
- Agonistas CB2 selectivos: Se trata de an‡logos sintŽticos de los cannabinoides no selectivos cl‡sicos y no cl‡sicos. As’ pues encontramos en este grupo JWH-133, HU-308, JWH-015 y AM1241 (45,46). Estos compuestos carecen de los efectos psicoactivos caracter’sticos de muchos cannabinoides, representando por tanto una buena oportunidad para ser utilizados en terapŽutica (47).
4.2. Antagonistas
En los œltimos a–os se han desarrollado diversas molŽculas capaces de antagonizar, de forma selectiva, los efectos cannabimimŽticos mediados por los receptores CB1 o CB2, y que han supuesto una herramienta fundamental para la caracterizaci—n farmacol—gica de estas prote’nas. Una de las molŽculas m‡s potente y m‡s ampliamente utilizada como antagonista de los receptores de cannabinoides CB1 es el rimonabant, que presenta una marcada selectividad por los receptores CB1 y revierte por tanto las acciones de los agonistas cannabinoides que actœan a travŽs de estos receptores. En cuanto a antagonistas CB2 selectivos encontramos un an‡logo del rimonabant, el SR144528.
5. POTENCIAL TERAPƒUTICO DE LOS CANNABINOIDES.
La implicaci—n del sistema cannabinoide end—geno en mœltiples funciones fisiol—gicas b‡sicas del organismo convierte a los cannabinoides en prometedores candidatos para el tratamiento de numerosas patolog’as (Figura 9), destacando las enfermedades neurodegenerativas, trastornos metab—licos, diabetes y c‡ncer (48).
Hay que destacar que mientras que el potencial terapŽutico que presentan estos compuestos en enfermedades como esclerosis mœltiple, dolor, emesis, c‡ncer o su aplicaci—n como estimulantes del apetito est‡ ampliamente reconocido, existiendo incluso formulaciones a base de cannabinoides comercializadas con estas indicaciones; su aplicaci—n terapŽutica en otras enfermedades como diabetes, glaucoma, Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos presenta m‡s controversia.
5.1. Estimulaci—n del apetito y tratamiento de la obesidad
El cannabis es conocido por ser un potente estimulante del apetito (1,29,49,50), incrementando principalmente la ingesta de alimentos ricos en grasa. Este fen—meno est‡ regulado por el SCE y se debe a la activaci—n de receptores CB1 a nivel hipotal‡mico. Adem‡s de la estimulaci—n del apetito, la activaci—n de estos receptores en el tracto digestivo, sobre todo a nivel hep‡tico, aumenta la lipogŽnesis, y por tanto la s’ntesis en novo de ‡cidos grasos y la ganancia de peso. De esta manera agonistas CB1 como el THC o sus an‡logos tienen aplicaci—n en situaciones que requieren una ganancia de peso como el s’ndrome de desgaste asociado a SIDA o a c‡ncer, existiendo formulaciones a base de cannabinoides comercializadas para este fin.
Por el contrario, antagonistas CB1 como el rimonabant disminuyen el apetito, y tienen utilidad en el tratamiento de la obesidad (50). Este compuesto fue aprobado y comercializado con este fin, pero se retir— debido a los graves efectos secundarios de car‡cter psiqui‡trico que ocasionaba.
5.2. Emesis.
Los cannabinoides presentan un importante efecto antiemŽtico siendo capaces de prevenir las n‡useas y v—mitos asociados a muchos f‡rmacos (1,2,11,29,43). El mecanismo por el que ejercen este efecto no est‡ del todo esclarecido. La activaci—n de receptores CB1 en el tracto solitario parece ser la responsabl, aunque los receptores TPRV1 tambiŽn estar’an implicados (2), lo que explicar’a por quŽ cannabinoides que no actœan sobre los receptores CB1, como el CBD, presentan propiedades antiemŽticas (29). El THC y su an‡logo sintŽtico Nabilona presentan acci—n antiemŽtica (1), estando aprobado su uso en la prevenci—n de las n‡useas y v—mitos inducidos por agentes quimioter‡picos.
5.3. Enfermedades neurol—gicas
El poder antioxidante y neuroprotector que presentan numerosos cannabinoides los convierte en potenciales candidatos terapŽuticos de enfermedades neurol—gicas y neurodegenerativas (51) tales como Alzheimer, Parkinson, Esclerosis mœltiple o epilepsia.
- Esclerosis mœltiple: la esclerosis mœltiple es una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, de origen autoinmune, que se manifiesta con rigidez muscular, espasticidad, temblor, fatiga y dolor (52). Los cannabinoides presentan una importante aplicaci—n en el tratamiento de esta enfermedad al ser capaces de mejorar el dolor neurop‡tico y la espasticidad que la caracteriza (52-54). El mecanismo por el que se ejercen estos efectos parece implicar a los receptores espec’ficos de cannabinoides, sobre todo a los receptores CB1 (52), pues agonistas de estos receptores han demostrado reducir la rigidez de las extremidades y mejorar la funci—n motora, mientras que antagonistas de los mismos evitan estos efectos. Entre los cannabinoides que presentan estas propiedades hay que destacar al THC, que de hecho est‡ aprobado y comercializado en combinaci—n con el CBD con este fin.
Estudios recientes han demostrado, adem‡s, que la aplicaci—n de los cannabinoides en esta enfermedad va m‡s all‡ que un mero control de la sintomatolog’a, pues debido a sus propiedades neuroprotectoras son capaces de frenar la degeneraci—n neuronal que se produce y por tanto la progresi—n de la enfermedad. (53,54).
- Epilepsia: debido a sus propiedades anticonvulsivantes muchos cannabinoides, como el CBD, pueden presentar utilidad en el tratamiento de la epilepsia (29). El mecanismo por el cual estos cannabinoides ejercen acci—n anticonvulsivante es la reducci—n de las concentraciones plasm‡ticas de calcio (29,55) y el antagonismo CB1 (29).
- Alzheimer: el Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por dep—sitos de β-amiloide y deficiencia de acetilcolina, en la que se produce pŽrdida neuronal y deficiencia cognitiva (56). Aunque el potencial de los cannabinoides en esta patolog’a no est‡ del todo esclarecido, algunos cannabinoides como el THC parecen presentar utilidad en esta enfermedad al aumentar la disponibilidad de acetilcolina y reducir la acumulaci—n de β-amiloide (56-58).
- Parkinson: el Parkinson es una patolog’a neurodegenerativa en la que se produce una pŽrdida de neuronas dopaminŽrgicas en la sustancia nigra. El potencial terapŽutico de los cannabinoides en esta enfermedad presenta m‡s controversia. Mientras hay estudios que indican que son capaces de mejorar los s’ntomas parkinsonianos al incrementar la trasmisi—n dopaminŽrgica, otros indican que carecen de efecto. Lo que s’ est‡ m‡s esclarecido es su capacidad para revertir la discinesia producida por Levodopa (1,50).
5.4. C‡ncer
Los cannabinoides se est‡n empleando satisfactoriamente en el tratamiento de los efectos adversos asociados al c‡ncer y los tratamientos antitumorales tales como n‡useas, v—mitos, falta de apetito, pŽrdida de peso y dolor. El dronabinol (THC sintŽtico) y la nabilona est‡n comercializados para combatir y prevenir las n‡useas y v—mitos asociados a quimioterapia y radioterapia (59,60). Pero, con independencia de este uso paliativo en la terapia anticancerosa, algunos cannabinoides como el THC, CBD, CBG,CBC, CBDA y Δ8-THC, han demostrado tener un efecto antitumoral per-se (29), al inhibir el crecimiento descontrolado de las cŽlulas tumorales (por inducci—n de apoptosis e inhibici—n de la proliferaci—n celular) e impedir la angiogŽnesis y met‡stasis tumoral disminuyendo e inhibiendo la adhesi—n e invasi—n de las cŽlulas tumorales. Estos efectos se han observado en muchos tipos de c‡ncer como pulm—n, mama, pr—stata, col—n, h’gado, piel, glioblastomas, leucemias y linfomas (29,59,61). En cuanto a los mecanismos responsables de la acci—n antitumoral no est‡n del todo esclarecidos, aunque parecen implicados tanto receptores espec’ficos para cannabinoides (CB1 y CB2) como receptores independientes como el receptor TPRV1 (29,22).
Por otro lado, en algunos estudios realizados con THC se ha observado un efecto bif‡sico sobre las cŽlulas tumorales, de manera que a baja concentraci—n incrementa la proliferaci—n tumoral y a concentraciones m‡s elevadas la inhibe. Este efecto positivo sobre la proliferaci—n celular parece deberse a la activaci—n de receptores CB2 que disminuir’a la respuesta inmunitaria frente al tumor favoreciendo su crecimiento (59).
Por lo tanto, aunque por ahora los resultados son prometedores, son todav’a muchos los estudios necesarios para definir con claridad el uso de los cannabinoides en el tratamiento del c‡ncer.
5.5. Analgesia
Los cannabinoides son capaces de disminuir la reactividad al dolor y presentan una importante actividad analgŽsica frente al dolor cr—nico, neurop‡tico y antiinflamatorio (22). Los receptores CB1, que son altamente expresados en nociceptores aferentes primarios (43,62), y los CB2, que modulan la liberaci—n de citocinas pro-inflamtaorias como la IL-6, IL-1 y el TNFα, son los responsables de la actividad analgŽsica de los cannabinoides.
5.6. Diabetes y complicaciones diabŽticas
Situaciones de inflamaci—n y estrŽs oxidativo juegan un importante papel en el desarrollo de la diabetes; y por tanto tambiŽn aquellos sistemas que se encargan de su control, entre los que est‡ el SCE. Por un lado la activaci—n de receptores CB1 provoca un incremento en la respuesta inflamatoria y la generaci—n de especies altamente oxidantes como son los radicales ROS, contribuyendo al desarrollo de diabetes y complicaciones diabŽticas. La estimulaci—n de receptores CB2 por el contrario las atenœa. De esta manera antagonistas CB1 (63) y agonistas CB2 presentar’an utilidad terapŽutica en esta enfermedad (64). El CBD, por ejemplo, al presentar propiedades antiinflamatorias y antioxidantes ha demostrado ejercer un efecto beneficioso frente a diversas situaciones patol—gicas derivadas de la diabetes como puede ser la retinopat’a diabŽtica y las complicaciones cardiacas (49,63,64).
5.7. Glaucoma
La presencia en el ojo de receptores por los que tienen afinidad los cannabinoides, como los CB1, CB2 y los receptores vaniloides, pone de manifiesto la posible utilidad terapŽutica de estos compuestos en el tratamiento de patolog’as oculares entre las que se encuentra el glaucoma, que se caracteriza por un incremento de la presi—n intraocular (PIO) y que puede desembocar en ceguera si no se trata. Diversos cannabinoides como el THC y el CBN han demostrado ser capaces de disminuir la PIO. El CBD sin embargo ha resultado inactivo. El mecanismo por el que ejercen este efecto hipotensor no est‡ muy esclarecido, pero parece ser que envuelve a los receptores CB1 (50, 65); pues antagonistas CB1 pero no antagonistas CB2 lo revierten. En esta patolog’a se ha observado tambiŽn un aumento de apoptosis de cŽlulas ganglionares debido al estrŽs oxidativo generado. Los cannabinoides han demostrado ejercer tambiŽn un efecto neuroprotector a este nivel (65,66).
A pesar del potencial terapŽutico que presentan los cannabinoides en esta enfermedad, la aparici—n de efectos adversos como hipotensi—n sistŽmica o efectos psicoactivos dificultan su empleo. El uso de cannabinoides no psicoactivos o formulaciones t—picas supondr’an una buena estrategia (27).
5.8. Asma.
Algunos cannabinoides como el THC y el Δ8-THC han demostrado tener un efecto broncodilatador y por tanto un potencial terapŽutico en enfermedades respiratorias como el asma (50,67).
5.9. Artritis reumatoide
La artritis reumatoide es una enfermedad cr—nica de origen autoinmune caracterizada por inflamaci—n y deformaci—n de las articulaciones (52) frente a la que algunos cannabinoides como el CBD, debido a sus propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras, han demostrado cierta eficacia. (29,52).
5.10. Depresi—n y ansiedad
El cannabis ha demostrado tener efectos beneficiosos en determinados trastornos ps’quicos como trastornos bipolares, man’a, ansiedad o depresi—n (50). El CBD presenta propiedades antidepresivas (50) y ansiol’ticas (29,68,69). Aunque aœn no se sabe bien los mecanismos moleculares responsables de estas acciones, parece ser que son los receptores 5-HT1A los implicados en el efecto ansiol’tico (29).
6. EFECTOS ADVERSOS Y ADICCIîN AL CANNABIS
Uno de los principales problemas que plantea el uso del cannabis y que limita su utilidad terapŽutica es la presencia de efectos psicoactivos. El principal responsable de estos efectos es el THC, que mediante la activaci—n de receptores CB1 produce inicialmente una sensaci—n de relajaci—n, alegr’a y locuacidad; y psicosis, comportamientos depresivos y problemas de memoria a largo plazo (1). Debido a su capacidad de activar el sistema de recompensa, el cannabis tiene un potencial adictivo y su consumo cr—nico genera tolerancia y dependencia (1, 70,71). El s’ndrome de abstinencia que presenta no es tan severo como en otras drogas de abuso, como la coca’na, y se caracteriza por irritabilidad, alteraciones en la frecuencia card’aca, hipersudoraci—n, insomio y diarrea (1,71).
Debido a que el mecanismo responsable de todos estos efectos psicoactivos caracter’sticos del cannabis es la activaci—n de receptores CB1 centrales, el empleo de cannabinoides no psicoactivos como el CBD y de agonistas selectivos CB2, o el desarrollo de formulaciones de acci—n local que no atraviesen la barrera hematoencef‡lica, suponen una buena estrategia para solventar estos efectos negativos y aprovechar el potencial terapŽutico de los cannabinoides.
7. FORMAS DE ADMINISTRACIîN
El uso terapŽutico de la marihuana como tal ha sido objeto de una gran polŽmica. Hay quien se postula a favor, fundamentalmente en tratamientos paliativos en enfermos de c‡ncer y sida, argumentando sus efectos beneficiosos, y quien en contra debido sobre todo a sus efectos psicoactivos. El principal inconveniente que presenta el empleo de la marihuana como tal con respecto al uso de los cannabinoides aislados es la variabilidad en la proporci—n de los diferentes cannabinoides, pues Žsta depende de numerosos factores como son las condiciones de cultivo, de preparaci—n y de almacenamiento; haciendo muy complicado su estandarizaci—n. Sin embargo podr’a presentar ciertas ventajas, pues el empleo de extractos de la planta podr’a ser m‡s efectivo que el uso de cannabinoides aislados debido al efecto sinŽrgico que tendr’an los diferentes cannabinoides entre s’ (72,73). En cuanto al propio THC, numerosos componentes presentes en el cannabis son capaces de paliar, en parte, sus efectos psicoactivos.
Respecto a las formas de consumo de marihuana, las m‡s habituales son el cigarrillo, las pipas de agua y la ingesta en alimentos dulces como pasteles. La marihuana fumada tiene la ventaja de la alta biodisponibilidad y el r‡pido inicio de acci—n con respecto a la oral, que se caracteriza por una biodisponibilidad mucho menor. No obstante fumar marihuna tiene los inconvenientes el riesgo de desarrollar enfermedades pulmonares y c‡ncer, al entrar en contacto con productos derivados de la combusti—n (74).
En la mayor parte de los pa’ses, la posesi—n, el consumo y la venta de marihuana est‡n prohibidos y sancionados desde el punto de vista legislativo, a excepci—n de Holanda donde se permite la venta y consumo de estos preparados en establecimientos debidamente autorizados (los denominados coffee shops). No obstante en algunos estados de Estados Unidos, como California, y en Canad‡ (74) el uso de la marihuana con fines medicinales est‡ autorizado.
En cuanto a los medicamentos a base de cannabinoides, se encuentran aprobadosy comercializados en diversos pa’ses, entre ellos Estados Unidos, Alemania, Argentina, Austria, Canad‡, Espa–a, Finlandia, Israel, Portugal y Nueva Zelanda. Estas formulaciones son en la actualidad:
- Marinol ¨: son c‡psulas de dronabinol (THC sintŽtico) y est‡n indicadas como estimulante del apetito para evitar la pŽrdida masiva de peso asociada al s’ndrome de desgaste en pacientes con SIDA, y para combatir los v—mitos y n‡useas debido al tratamiento quimioter‡pico en pacientes con c‡ncer (60).
- Sativex ¨: spray en forma de aerosol de administraci—n oral que contiene THC y CBD en proporciones 1:1 y que se emplea para la espasticidad asociada a la esclerosis mœltiple en diversos pa’ses europeos, Nueva Zelanda y Canad‡. En este œltimo adem‡s est‡ indicado para combatir el dolor neurop‡tico asociado a la esclerosis mœltiple y el dolor oncol—gico (60).
- Cesamet ¨: c‡psulas duras de nabilona (an‡logo sintŽtico de THC) que se emplea para prevenir los v—mitos y nauseas derivados de la quimioterapia en pacientes con c‡ncer (60).
- El rimonabant fue tambiŽn aprobado y comercializado para el tratamiento de la obesidad (50). Sin embargo debido a los efectos adversos de car‡cter psiqui‡trico que ocasionaba tales como depresi—n e ideas suicidas fue retirado.
8. CONCLUSIONES
La participaci—n del SCE en numerosas funciones fisiol—gicas, y las propiedades antiinflamatorias, neuroprotectoras y antioxidantes que presentan los cannabinoides, los convierte en potenciales alternativas terapŽuticas para el tratamiento de diversas enfermedades como trastornos metab—licos, neurol—gicos, autoinmunes o incluso la terapia antitumoral. No obstante los efectos adversos psicoactivos que caracterizan al cannabis limitan su uso terapŽutico. El empleo de cannabinoides no psicoactivos como el CBD o de agonistas selectivos CB2, el desarrollo de formulaciones de acci—n local que no atraviesen la barrera hematoencef‡lica, o la formulaci—n de estas molŽculas en sistemas que faciliten su vehiculizaci—n y modulen su liberaci—n en el organismo pueden ser una buena herramienta para evitar estos efectos y aprovechar las acciones de los cannabinoides en terapŽutica.
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