REVISIÓN

La respuesta a darbepoetina-alfa está modulada por el binomio nutrición inflamación en pacientes en hemodiálisis

Mar Ruperto López1*, Guillermina Barril Cuadrado2

1Departamento de Nutrición Humana y Dietética. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Alfonso X el Sabio. 28691-Villanueva de la CaĖada, Madrid, EspaĖa. 2Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Princesa. Madrid, EspaĖa

e-mail: marruperto@yahoo.com


Recibido el 28 de junio de 2014                                             An. Real Acad. Farm. Vol. 80, Nľ 3 (2014), pag. 540-554

Premio “Juan Abelló” en el Concurso Científico 2013 de la Real Academia Nacional de Farmacia.

resumen

La anemia es un desorden multifactorial que aumenta la mortalidad en pacientes en hemodiálisis (HD). El objetivo del estudio fue investigar la relación entre el índice de resistencia a la eritropoyesis (IRE) con marcadores nutricionales-inflamatorios, y analizar si estos factores modulaban la respuesta a darbepoetina-alfa en 60 pacientes en HD. La muestra fue clasificada en terciles (Tn) de IRE: respondedores (T1), respondedores intermedios (T2),e hiporrespondedores (T3). La hiporrespuesta a darbepoetina-alfa se relacionó con depleción de la masa muscular, hipoalbuminemia y síndrome de malnutrición-inflamación. La proteína C-reactiva, escala de malnutrición-inflamación y la prealbúmina sérica (P<0,05) fueron predictores independientes del IRE. La respuesta a darbepoetina-alfa está modulada, entre otros factores, por el binomio nutrición-inflamación elevando considerablemente el coste sanitario en pacientes en HD.

Palabras clave: Índice de resistencia darbepoetina-alfa; malnutrición-inflamación; síndrome de malnutrición-inflamación; hemodiálisis.

abstract

Darbepoetin-alpha responsiveness is modulated by malnutrition-inflammation binomial in hemodialysis patients

Anemia is a multifactorial disorder which increases mortality in hemodialysis patients (HD). The aim of the study was to investigate the relationship between the erythropoiesis responsiveness index (ERI) with nutritional and inflammatory markers, and to analyze whether those factors modulating the response to darbepoetin-alpha in 60 HD patients. The sample was classified into ERI tertiles (Tn): responsiveness (T1), mild responsiveness (T2), hyporesponsiveness (T3). Hyporesponsiveness to darbepoetin-alpha was significantly associated with muscle wasting, lower serum albumin levels and malnutrition-inflammation. C-reactive protein, malnutrition-inflammation score, and serum prealbumin were independent predictors of the ERI (P<0,05). Responsiveness to darbepoetin-alpha is modulated by malnutrition-inflammation binomial which raises the cost-health in HD patients.

Keywords: Responsiveness index to darbepoetin-alpha; malnutrition-inflammation; malnutrition-inflammation hemodialysis.

Abreviaturas: ACT, agua corporal total; AEC, agua extracelular; AEE, agentes estimulantes de la eritropoyesis; CMB, circunferencia muscular del brazo; CV, cardiovascular; ERC, enfermedad renal crónica; EPOrHu, eritropoyetina recombinante humana; Hb, hemoglobina; HD, hemodiálisis; IMC, índice de masa corporal; IF-γ, interferón gamma; IL, interleucina; IRE, índice de resistencia a la eritropopoyesis; Kt/V urea (sp), modelo cinético de la urea compartimental; MIS, escala de malnutrición-inflamación; MM, masa muscular; PCR, Proteína C-reactiva; PCT, pliegue cutáneo tricipital; Tn, terciles; TNF-α, factor de necrosis tumoral-alfa.

1. INTRODUCcióN

La anemia es un desorden multifactorial que aumenta considerablemente la morbi-mortalidad en los pacientes en hemodiálisis (HD) (1,2). La deficiencia absoluta funcional de hierro y la síntesis endógena de eritropoyetina constituyen, entre otros factores, las principales causas de anemia. La monitorización de la anemia en la enfermedad renal crónica (ERC) requiere combinar el tratamiento farmacológico con los suplementos de hierro y los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE), para alcanzar niveles de hemoglobina (Hb) de 11-12 g/dL (3).

Darbepoetina-alfa es una glucoproteína eritropoyética de nueva generación con moléculas de ácido siálico adicionales que confiere una semivida terminal aproximadamente tres veces más larga que la eritropoyetina recombinante humana (EPOrHu). Estudios previos (4-6) mostraron que darbepoetina-alfa mantenía los niveles de Hb en pacientes en tratamiento previo con EPOrHu semanal, sin un aumento significativo de la dosis. Aunque una gran proporción de enfermos responden adecuadamente a los AEE, alrededor del 10% desarrollan resistencia al tratamiento (7). Las guías clínicas para la monitorización de anemia en ERC (3,8) definieron la hiporrespuesta a los AEE si reúne al menos una de las tres siguientes condiciones: a) niveles bajos de Hb con una dosis constante de AEE, b) aumento significativo de la dosis de AEE para mantener los niveles de Hb, y c) fracaso terapéutico para alcanzar niveles de Hb> 11 g/dL.

Ensayos clínicos randomizados (CHOIR, TREAT, CREATE) (9-11), estudiaron la respuesta a los AEE con la mortalidad en la ERC. La corrección total de la anemia con los AEE aumentó el riesgo de eventos cardiovasculares (CV), concluyendo que la normalización de Hb en la ERC no confiere beneficios adicionales en términos de supervivencia. Además, el análisis secundario del estudio TREAT (9) mostró que la hiporrespuesta a darbepoetina-alfa estaba asociada con aumento del riesgo CV y todas las causas de mortalidad. Varios factores causales de hiporrespuesta incluyendo inflamación sistémica, infección, hiperparatiroidismo secundario, hemólisis e inadecuación de la dosis de diálisis, han sido identificados como potencialmente modificables en la monitorización de la anemia.

El síndrome de malnutrición-inflamación es una situación prevalente en pacientes en HD que condiciona la respuesta a los AEE. Varios estudios epidemiológicos (12,13) mostraron asociación entre el índice de resistencia a los AEE (IRE) y los marcadores nutricionales e inflamatorios en pacientes en diálisis. Rattanasompattikul y col. (12) encontraron que la hipoalbuminemia y la inflamación estaban significativamente relacionadas con los requerimientos de AEE. Estudios in vitro o in vivo (14,15) sugirieron aumento de la expresión de parámetros inflamatorios como de la proteína C-reactiva (PCR), interleucina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α) e interferón gamma (INF-γ) en pacientes hiporrespondedores. IL-6, IL-1,TNF-α, e INF-γ antagonizaban el efecto eritropoyético en la médula ósea (16). La inflamación podría tener un papel clave en la patogénesis de la anemia y en el desarrollo de malnutrición en pacientes hiporrespondedores. Por tanto, el binomio nutrición-inflamación puede ser un predictor independiente de la respuesta a los AEE en pacientes en HD periódica. La posible interacción entre los marcadores nutricionales e inflamatorios y la respuesta a darbepoetina-alfa como posible factor de riesgo modificable en HD permanece sin aclarar.

2. oBJETIVO

El objetivo del estudio fue evaluar la relación del IRE con marcadores nutricionales e inflamatorios, y analizar si estos factores aislada o conjuntamente modulaban la respuesta a darbepoetina-alfa en pacientes en HD.

3. Pacientes y método

DiseĖo del estudio

Estudio observacional transversal en 60 pacientes en HD periódica, realizado en el Servicio de Nefrología del Hospital Universitario de la Princesa de Madrid. Con carácter previo a la realización del estudio, fue obtenido el consentimiento informado de cada paciente. Se diseĖaron formularios específicos para registrar los datos demográficos, clínicos, y los parámetros de laboratorio. La etiología de la ERC, comorbilidades, tipo de acceso vascular, dosis de diálisis (Kt/V urea) y el tiempo en HD en meses fueron obtenidos de la historia clínica de cada paciente.

Los criterios de inclusión para participar en el estudio fueron: adultos estables prevalentes en HD (tiempo en HD ≥ 3 meses) en tratamiento con darbepoetina-alfa (vía de administración, sc.) durante al menos los tres meses precedentes del inicio del estudio (fase de mantenimiento). Los pacientes con hemoglobinopatías, anemia falciforme, β-talasemia, neoplasias activas (baja expectativa de vida <6 meses), infección, trombosis del acceso vascular, infarto agudo de miocardio o enfermos sometidos a cirugía mayor o transfusiones sanguíneas en los últimos 3 meses fueron excluidos del estudio. El trabajo fue realizado según la Declaración de Helsinki y aprobado por el Comité de Ética del centro.

 La adecuación en diálisis fue calculada por el modelo cinético monocompartimental de la urea (Kt/V urea ≥1,2). La frecuencia y duración de la sesión de HD fue de 4 horas/3 veces por semana con agua ultrapura, siguiendo los criterios de calidad establecidos por las guías de calidad del agua en HD (17). En las sesiones de HD se utilizaron membranas biocompatibles sintéticas de alta permeabilidad (coeficiente de ultrafiltración: KuF> 20mL/min). Para valorar la severidad de las comorbilidades se utilizó el índice de comorbilidad de Charlson (18).

Tratamiento con darbepoetina-alfa e índice de resistencia a la eritropoyesis

La dosis de darbepoetina-alfa se expresó en Ķg/semana. El índice de resistencia a AEE (IRE) se calculó individualmente dividiendo el número de unidades de darbepoetina entre el peso post-diálisis en kg (Ķg/kg) por los niveles de Hb (g/dL) según la fórmula de Gunnell y col. (19). La corrección de la anemia se estableció en niveles de Hb entre 11-12 g/dL y/o hematocrito de 33-36% (3;8). Se consideró hiporrespuesta a los AEE cuando no se alcanzaban los niveles de Hb (11-12 g/dL) con dosis de darbepoetina-alfa>1,5 Ķg/kg/semana (~ 100 Ķg/semana) o aumento progresivo de los requerimientos para alcanzar el objetivo (8). Para examinar la respuesta de los AEE con marcadores clínicos, nutricionales e inflamatorios se estratificó la muestra del IRE en terciles (Tn): T1, respondedores, T2, respondedores intermedios, y T3 hiporrespondedores.

Valoración nutricional

La escala de malnutrición-inflamación (MIS) (20) fue utilizada como método de cribaje nutricional validado para valorar el binomio nutrición-inflamación en pacientes en HD (21). El MIS está basado en 7 componentes subjetivos (cambios en el peso post-diálisis, ingesta alimentaria, síntomas gastrointestinales, capacidad funcional, comorbilidades asociadas, signos de pérdida de tejido adiposo y muscular), y 3 componentes objetivos adicionales (IMC, albúmina sérica y capacidad total de unión al hierro). La suma de los 10 componentes del MIS (puntuación 0-30) denota la severidad del trastorno (20). En varios estudios, el MIS demostró asociación significativa con la enfermedad coronaria (22), la calidad de vida (23), la falta de apetito o anorexia  (24), la hiporrespuesta a EPOrHu (25,26) y la mortalidad (21) en pacientes en diálisis. Según estudios previos (23,27) , el riesgo de malnutrición-inflamación fue definido con una puntuación de MIS ≥ 5 puntos en combinación de marcadores nutricionales e inflamatorios.

Valoración antropométrica

 En la valoración antropométrica se calculó el índice de masa corporal (IMC), la circunferencia muscular braquial (CMB) y el pliegue cutáneo tricipital (PCT). La medición de los parámetros antropométricos se realizó en el brazo no dominante o libre de acceso vascular. Para minimizar los coeficientes de variación inter-observador, la antropometría fue realizada por un solo investigador utilizando una cinta métrica inextensible y un lipocalibre Holtain Ltd®. La masa muscular braquial fue calculada según la siguiente formula: CMB (%) = (CB -0,314 x PCT) x 100 donde CB era la circunferencia braquial y PCT era el pliegue cutáneo tricipital. Los resultados fueron comparados con los valores de referencia del percentil 50 para la población espaĖola según el sexo, edad y talla (28).

Análisis de composición corporal

La composición corporal se analizó mediante bioimpedancia vectorial (BIVA) monofrecuencia (BIVA-101®) (Akern-RJL Systems, Florence, Italy) como método previamente validado en pacientes en HD (29). El análisis fue realizado aplicando la técnica tetrapolar con electrodos desechables (BiatrodesTM 100ęS. Akern), hasta los treinta minutos posteriores de haber finalizado la sesión de HD. La técnica permite conocer el patrón de hidratación (ACT, agua corporal total; AEC, agua extracelular) y la composición corporal (MM, masa muscular), entre otros componentes.

Parámetros de laboratorio

La extracción de las muestras de sangre pre-diálisis y post-diálisis fueron obtenidas a mitad de semana (día intermedio), previa a la administración de heparina en la línea de diálisis. La albúmina sérica fue analizada por el método verde de bromocresol. La PCR (no ultrasensible) y la prealbúmina sérica fueron medidas por inmunoturbidimetría (Roche/Hitachi 904®/Model P: ACN 218, Roche Diagnostics, Basel, Switzerland). El límite superior de los valores normales de PCR estaba fijado por el laboratorio en 1 mg/dL, y niveles por debajo de este límite se consideraron normales. Los niveles de Hb, el porcentaje de hematocrito y el perfil férrico sérico (hierro, transferrina, índice de saturación de transferrina y ferritina) fueron analizados en el laboratorio del centro por métodos rutinarios automatizados (Abbot, Aeroset®, Diamond Diagnosis, Holliston, MA).

Análisis estadístico

Los resultados están expresados como mediaĪ DE o en proporciones según el tipo de variable analizada. Las variables categóricas fueron calculadas utilizando la prueba Chi-cuadrado o Mann-Whitney según la distribución de la variable. El análisis de la varianza (ANOVA) se utilizó para comparar la diferencia de las medias aritméticas entre los terciles (Tn) del IRE. Para investigar las interacciones entre el T1 vs. T3 del IRE, se utilizó el modelo general multivariante (MANOVA), y el test a posteriori de Bonferroni. El coeficiente de correlación de Spearman fue utilizado para evaluar las asociaciones significativas entre las variables continuas.  Para explorar las variables predictoras del IRE se construyó un modelo de regresión lineal empleando el análisis por pasos sucesivos. El análisis de los coeficientes de regresión lineal permitió establecer el valor de B (coeficientes de regresión beta no estandarizados), coeficiente tipificado β (beta), y los intervalos de confianza al 95% (IC95%). Se aplicó la prueba de Durbin-Watson para testar la independencia entre las variables. El análisis estadístico de los datos fue calculado mediante el software SPSS versión 19.0 para Windows (SPSS®, Inc. Chicago, IL). P-valor ≤ 0,05 era considerado estadísticamente significativo.

4. RESULTADOS

Características clínicas, nutricionales y farmacológicas en la muestra global

En la Tabla 1 se exponen las características clínico-nutricionales de la muestra. Se estudiaron sesenta pacientes en HD, 41 hombres (68%), media de edad 68,1 Ī 14,7 aĖos, y tiempo medio de tratamiento en HD de 40,2 Ī 37,8 meses.  Dosis de diálisis (Kt/V urea) de 1,38 Ī 0,2. El 46,7% de los pacientes se dializaba con catéter. La dosis de darbepoetina-alfa y del IRE fueron 90,2 Ī 80,6 Ķg/semana y 0,13 Ī 0,14 Ķg/g/kg, respectivamente. El 68,3% de los pacientes presentaban según la puntuación del MIS criterios de malnutrición-inflamación.

Tabla 1.- Características clínico-nutricionales globales en 60 pacientes en hemodiálisisa.

Variables

Total

Sexo (H/M) n (%)

41/19 (68,3/31,6)

Edad (aĖos)

68,1 Ī 14,7

DM n (%)

11 (18,3)

Acceso Vascular (Catéter) n, (%)

32 (46,7)

Tiempo tratamiento en HD (meses)

40,2 Ī 37,8

Peso seco (kg)

65,2 Ī 13,5

IMC (kg/m2)

24,2 Ī 4,1

PCT (%)

114,3 Ī 54,4

CMB (%)

93,4 Ī 11

Agua corporal total (%)

55,6 Ī 6,8

Agua extracelular (%)

54,4 Ī 7,4

Masa muscular (kg)

22,7 Ī 6,5

Colesterol total (mg/dL)

156,4 Ī 42,2

Creatinina sérica (mg/dL)

6,9 Ī2

Albúmina sérica (g/dL)

3,7 Ī 0,5

Prealbúmina sérica (mg/dL)

25,9 Ī 8,5

Hierro sérico (Ķg/dL)

66,6 Ī 39,6

Transferrina (mg/dL)

171,5 Ī 41,4

IST (%)

30,1 Ī 17,3

Ferritina (ƞg/mL)

509,6 Ī 432,2

Hemoglobina (g/dL)

12 Ī 1,4

Hematocrito (%)

37,7 Ī 5,1

Darbepoetina-alfa (Ķg/semana)

90,2 Ī 80,6

Darbepoetina-alfa (Ķg/kg)

1,5 Ī 1,4

IRE (Ķg/g/kg/)

0,13 Ī 0,14

PCR (mg/dL)

2,02 Ī 1,3

Escala de malnutrición-inflamación (MIS)

9,1 Ī 4,8

Kt/V urea (sp)

1,38 Ī 0,2

aP-valor basado en ANOVA (Media Ī DE) o Chi-Cuadrado (%). H/M, hombre/mujer; DM, diabetes mellitus; CMB, circunferencia muscular del brazo; IMC, índice de masa corporal; IRE, índice de resistencia a la eritropoyesis (darbepoetina-alfa); IST, índice de saturación de transferrina; PCR, proteína C-reactiva; PCT, pliegue cutáneo tricipital; MIS, escala de malnutrición-inflamación. #Síndrome malnutrición-inflamación (MIS ≥ 5 puntos).

Correlaciones

 La Tabla 2 muestra los coeficientes de correlación de las 13 variables analizadas. El IRE tenía correlación directa con el MIS (r = 0,41; P<0,01), y la PCR (r = 0,32; P< 0,01), mientras que estaba inversamente asociado con la prealbúmina sérica (r = -0,60; P < 0,001), y la CMB (r = -0,37; P < 0,01. La PCR mostró correlación directa significativa con MIS (r = 0,5; P < 0,001) e inversa con la albúmina (r = - 0,5; P < 0,001), y la prealbúmina sérica (r = - 0,54; P < 0,001).

Terciles del índice de resistencia a la eritropoyesis

Los parámetros nutricionales, antropométricos y las pruebas de laboratorio fueron analizados según la categorización del IRE en terciles (Tn)(IRE: T1,< 0,0433; T2,0,0434 - 0,1271; T3, >0,1271) (Tabla 3). No se observaron diferencias significativas con el sexo, edad y diabetes mellitus como etiología primaria de ERC (18,3%) entre los 3 grupos. El IMC, PCT, CMB, y el patrón de hidratación (ACT, AEC) descendía gradualmente entre los terciles del IRE. Los pacientes hiporrespondedores (T3) tenían mayor proporción de síndrome de malnutrición-inflamación (90%), así como aumento significativo ~9 veces de los requerimientos de darbepoetina-alfa (T1: 0,35 Ī 0,1; T2: 0,95 Ī 0,3; T3: 3,2 Ī 1,4; P < 0,001) comparados con el grupo de normorrespondedores y respondedores intermedios. Las concentraciones de albúmina y prealbúmina sérica tendían a ser significativamente menores en los pacientes hiporrespondedores. Aunque los niveles de PCR eran más altos en el grupo de hiporrespondedores, no se observaron diferencias significativas entre los grupos.

Tabla 2.- Coeficientes de correlación de Spearman en 13 variables analizadas.

 

Edad

Tiempo HD

Peso (kg)

IMC

PCT (%)

CMB (%)

ACT (%)

MIS

Transferrina

(mg/dL)

Albúmina

(g/dL)

Prealbúmina

(mg/dL)

PCR

(mg/dL)

Edad

                       

Tiempo en HD (meses)

-0,02

                     

Peso (kg)

0,04

0,13

                   

IMC

0,06

0,19

0,78a

                 

PCT (%)

0,09

0,22

0,53a

0,67a

               

CMB (%)

-0,16

0,12

0,66a

0,71a

0,42b

             

ACT (%)

-0,03

-0,23

0,56a

-0,41b

-0,53a

-0,22

           

MIS

0,11

-0,02

-0,40b

-0,38b

-0,47a

-0,52a

0,14

         

Transferrina (mg/dL)

-0,01

-0,03

0,08

-0,008

0,03

0,16

0,25c

-0,38b

       

Albúmina (g/dL)

-0,22

0,22

0,30c

0,32c

0,39b

0,45a

-0,17

-0,70a

0,22

     

Prealbúmina (g/dL)

-0,12

0,12

0,41b

0,36b

0,34b

0,52a

-0,10

-0,69a

0,44b

0,60a

   

PCR (mg/dL)

0,02

-0,01

-0,10

-0,07

-0,28c

-0,30c

0,11

0,50a

-0,46a

-0,50a

-0,54a

 

IRE (Ķg/g/kg)

-0,01

-0,27c

-0,40b

-0,36b

-0,45a

-0,37b

0,13

0,41b

-0,39b

-0,38b

-0,60a

0,32b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACT, agua corporal total; CMB, circunferencia muscular del brazo; HD, hemodiálisis; IMC, índice de masa corporal; IRE, índice de resistencia a la eritropoyesis (darbepoetina-alfa); MIS, escala de malnutrición-inflamación; PCR, proteína-C reactiva; PCT, pliegue cutáneo tricipital; aP<0,001, bP<0,01 y cP<0,05.

Analizando la interacción entre los terciles (T1 vs.T3), observamos un aumento significativo de los requerimientos de darbepoetina-alfa expresados tanto en Ķg/kg como en Ķg/semana, así como mayor IRE en el T3. La hiporrespuesta a AEE (T3) estaba asociada significativamente a depleción de masa muscular, hipoalbuminemia e inflamación comparada con los pacientes normorrespondedores (T1).

Marcadores nutricionales-inflamatorios como predictores del índice de resistencia a darbepoetina-alfa

 En la Tabla 4 se exponen los factores predictores del IRE. En el modelo de regresión lineal utilizando como variable dependiente el IRE se incluyeron PCR, MIS, prealbúmina, edad y tiempo de tratamiento en HD. PCR (β=0,2) y MIS (β=0,24) estaban directamente relacionados con el IRE. Adicionalmente, prealbúmina sérica (β=-0,4), edad (β=-0,20) y el tiempo de tratamiento en HD (β=-0,23) fueron también predictores independientes negativos de la respuesta a

Tabla 3.- Características clínico-nutricionales en 60 pacientes en hemodiálisis según los terciles del índice de resistencia a la eritropoyesisa

Variables

T1: respondedores

(n = 20)

T2: respondedores intermedios

(n = 20)

T3: hiporrespondedores

(n = 20)

P-valor

*Interación

T1 vs.T3

Sexo (H/M) n (%)

15/5 (75/25)

12/8 (60/40)

14/6 (70/30)

0,58

>0,05

Edad (aĖos)

70,2 Ī 13,6

64,7 Ī 14,9

69,3 Ī 15,7

0,46

>0,05

DM n(%)

5 (45,6)

3 (27,2)

3 (27,2)

0,73

0,9

Acceso Vascular (Catéter) n, (%)

12 (37,5)

8 (25)

12 (37,5)

0,37

0,37

Tiempo tratamiento en HD (meses)

44,9 Ī 38,6

43,1 Ī 41

32,7 Ī 40,2

0,55

0,94

Peso seco (kg)

74 Ī 17,4

63,3 Ī 7,2

58,2 Ī 8,3

<0,001a

<0,001a

IMC (kg/m2)

26,5 Ī 5,2

23,7 Ī 3

22,3 Ī 2,7

0,004b

0,003b

PCT (%)

152,3 Ī 59,5

101,7 Ī 41

89 Ī 40,1

<0,001a

<0,001a

CMB (%)

97,7 Ī 11,4

95,5 Ī 9,1

86,9 Ī 9,6

0,003a

0,004b

Agua corporal total (%)

55,2 Ī 7,4

55,1 Ī 7,3

56,5 Ī 5,9

0,83

0,84

Agua extracelular (%)

52,9 Ī 8,5

53,7 Ī 7,3

56,6 Ī 6,6

0,38

0,51

Masa muscular (kg)

24,6 Ī 7,3

23,7 Ī 6,4

19,6 Ī 4,4

0,03c

0,04c

Colesterol total (mg/dL)

181,6 Ī 45,1

149,1 Ī 31,4

138,4 Ī 37,9

0,002b

0,002

Creatinina sérica (mg/dL)

6,6 Ī 2,1

8 Ī 2,3

6,4 Ī 1,5

0,02c

<0,05b

Albúmina sérica (g/dL)

3,9 Ī 0,4

3,7 Ī 0,5

3,5 Ī 0,3

0,01b

0,01b

Prealbúmina sérica (mg/dL)

29,6 Ī 5,9

27,7 Ī 10,2

20,4 Ī 6,1

<0,001a

0,001a

Hierro sérico (Ķg/dL)

76,1 Ī 55,7

63,5 Ī 26,7

60,4 Ī 31,1

0,45

0,72

Transferrina (mg/dL)

187,3 Ī 33,3

176,8 Ī 35,7

152,1 Ī 46,7

0,02c

0,02c

IST (%)

31,8 Ī 19

26,1 Ī 11,1

32 Ī 19,7

0,22

0,5

Ferritina (ƞg/mL)

456,3 Ī 413,6

440,1 Ī 410,8

636,4 Ī 465,9

0,30

0,6

Hemoglobina (g/dL)

12,2 Ī 1,2

12,2 Ī 1,2

11,7 Ī 1,7

0,39

0,84

Hematocrito (%)

38 Ī 5

38 Ī 1

36,7 Ī 6,1

0,79

0,4

Darbepoetina-alfa (Ķg/semana)

26,2 Ī 12

60,5 Ī 22,7

184 Ī 70,8

<0,001a

<0,001

Darbepoetina-alfa (Ķg/kg)

0,35 Ī 0,1

0,95 Ī 0,3

3,2 Ī 1,4

<0,001a

<0,001

IRE (Ķg/g/kg/)

0,028 Ī 0,009

0,078 Ī 0,025

0,28 Ī 0,15

<0,001a

<0,001

PCR (mg/dL)

1,7 Ī 1,1

1,8 Ī 1,4

2,5 Ī 1,7

0,12

0,15

Escala de malnutrición-inflamación (MIS)

7,4 Ī 3,7

8,1 Ī 5,6

11,8 Ī 3,9

0,007b

0,01a

Kt/V urea (sp)

1,4 Ī 0,2

1,3 Ī 0,1

1,5 Ī 0,3

0,53

>0,05

Índice de comorbilidad de Charlson

7,9 Ī 2,8

8,1 Ī 3,6

9,4 Ī 3,4

0,31

0,47

Síndrome malnutrición-inflamación

n (%)#

13 (65)

10 (50)

18 (90)

0,3

0,36

aP-valor basado en ANOVA (Media Ī DE) o Chi-Cuadrado (%).*Comparación post-hoc (Bonferroni).T1, normorrespondedores; T2, respondedores intermedios; T3, hiporrespondedores. H/M, hombre/ mujer; DM, diabetes mellitus; CMB, circunferencia muscular del brazo; IMC, índice de masa corporal; IRE, índice de resistencia a la eritropoyesis (darbepoetina-alfa); IST, índice de saturación de transferrina; PCR, proteína C-reactiva; PCT, pliegue cutáneo tricipital; MIS, escala de malnutrición-inflamación. #Síndrome malnutrición-inflamación (MIS ≥ 5 puntos).

darbepoetina-alfa en el modelo de regresión lineal. El valor del test de Durbin-Watson fue 1,50. El poder predictivo del coeficiente de regresión (R), explicó el 76% de la varianza con las variables incluidas en el modelo de regresión lineal. R2 y R2 corregida fueron 0,58 y 0,53, respectivamente.

Tabla 4.- Predictores del índice de resistencia a la eritropoyesis relacionados con el binomio malnutrición-inflamación en 60 pacientes en hemodiálisisa

Predictores

B

β

ET

IC95%

P-valor

Inferior

Superior

Edad (aĖos)

-0,002

-0,11

0,001

-0,004

0,000

0,050

Tiempo en HD (meses)

-0,001

-0,23

0,000

-0,002

0,000

0,015

Prealbúmina (mg/dL)

-0,007

-0,40

0,002

-0,011

-0,003

0,001

Proteína-C reactiva (mg/dL)

0,012

0,20

0,006

0,000

0,023

0,040

Escala de malnutrición-inflamación (MIS)

0,008

0,24

0,004

0,000

0,016

0,040

Constante

0,53

 

0,105

0,32

0,74

0,00

aÍndice de Resistencia a la eritropoyesis (Ķg/g/kg) calculado según la fórmula:[número de unidades de darbepoetina-alfa (semana)/hemoglobina (g/dL)]/ Peso (kg). B, coeficientes de regresión beta no estandarizados; β, coeficiente tipificado beta; ET, error típico; IC95%, intervalo de confianza 95%. R = 0,76; R2 = 0,58; R2 corregida = 0,53. Durbin-Watson = 1,50.

5. DISCUSIÓN

En el presente estudio en 60 pacientes en HD la combinación de los marcadores nutricionales e inflamatorios eran predictores independientes de la respuesta a darbepoetina-alfa. Considerando que la monitorización del binomio nutrición-inflamación en pacientes en HD, puede condicionar y/o modular la respuesta a los AEE, estos hallazgos pueden tener relevancia clínica para optimizar la eficacia terapéutica en la corrección de la anemia.

Nuestros resultados indican que el IRE se correlacionaba directa y significativamente con el MIS y la PCR, sugiriendo que ambos parámetros participaban en la respuesta a darbepoetina-alfa. Kilpatrick y col. (30) concluyeron que el IRE es un factor pronóstico de mortalidad. Kalantar-Zadeh y col. (26) observaron que por cada aumento de 5 unidades en el MIS, el riesgo de hiporrespuesta a EPOrHu era del 64%. En los pacientes hiporrespondedores valores de MIS > 5 puntos estaban significativamente asociados con catabolismo muscular e inflamación. El impacto de la malnutrición-inflamación en la eritropoyesis parece depender, entre otros factores, de los depósitos de hierro, y del balance de las diferentes citocinas en el medio urémico, más que de los niveles de un solo marcador y/o tratamiento aislado; concentraciones elevadas de IL-1 y TNF-α inhiben la producción de eritropoyetina in vitro (31), y los niveles altos de IL-6, PCR y TNF-α tienen un efecto supresor en la proliferación y maduración de las células precursoras eritrocitarias, bloqueando el metabolismo del hierro. En nuestro estudio los pacientes con alta concentración de PCR requerían mayores dosis de darbepoetina-alfa para alcanzar niveles de Hb entre 11-12 g/dL.  El 50% de los pacientes hiporrespondedores tenían niveles de Hb< 11g/dL, aunque necesitaran hasta 7 veces más unidades de darbepoetina-alfa por semana comparado los normorrespondedores (datos no mostrados). Barany y col. (13) observaron que la dosis semanal de Epo fue 80% mayor en pacientes con PCR ³ 20 mg/dL. Goicoechea y col. (32) obtuvieron correlación significativa entre IL-6 y TNF-a y la dosis de EPOrHu en 34 pacientes en HD. Gunnell y col. (19) encontraron en 92 pacientes en HD que la PCR y la ferritina sérica eran predictores de resistencia a EPOrHu. En el estudio RISCAVID (33) mostraron que la IL-6 era un predictor independiente del IRE, aunque no observaron el mismo efecto con la PCR. En nuestro estudio la PCR tenía correlación inversa con la transferrina y la prealbúmina, siendo ambos significativos en el análisis estadístico multivariante. Los resultados del presente estudio concuerdan los datos publicados por otros autores (19,33,34), donde se observa que el aumento de la PCR se relaciona con peor respuesta a los AEE medido a través del IRE.

El síndrome de malnutrición–inflamación es una condición frecuente identificada hasta en el 75% de los pacientes prevalentes en HD (1,35). Varios autores (12,33,36) mostraron que el síndrome de malnutrición-inflamación era un factor predictivo de hiporrespuesta a los AEE. En nuestro estudio la prevalencia global de malnutrición-inflamación era del 68%, en consonancia con los trabajos precedentes en diálisis (1,12,33,35,36). Sin embargo, cabe destacar que el 90% de los pacientes hiporrespondedores tenían síndrome de malnutrición-inflamación.  La triada anemia-malnutrición-inflamación era un modelo dinámico integrado por la combinación de las variables incluidas en el modelo de regresión. El IRE mostró relación significativa con la edad, el tiempo de tratamiento en HD, los marcadores nutricionales (MIS, prealbúmina sérica) y la inflamación (PCR). La alteración de biomarcadores inflamatorios, como la PCR, y marcadores nutricionales (albúmina sérica < 3,8 g/dL o prealbúmina sérica <28 g/dL) fueron asociados con la hiporrespuesta a darbepoetina-alfa. El IRE era un predictor independiente del síndrome de malnutrición-inflamación. La combinación de las variables explicaba el 76% de la resistencia a darbepoetina-alfa en el modelo de regresión lineal, sugiriendo que el binomio nutrición-inflamación condicionaba la respuesta a darbepoetina–alfa. Por tanto, los resultados del presente estudio también confirman la relación entre anemia-nutrición-inflamación observada por otros autores (12,26,33) en pacientes en HD, aunque todavía permanece sin aclarar la contribución de cada uno de ellos en la respuesta a los AEE. En la práctica clínica, al monitorizar la respuesta a darbepoetina-alfa, si existe hiporrespuesta sería mandatorio considerar entre los posibles factores etiopatogénicos el binomio nutrición-inflamación.

Otra de las finalidades de nuestro estudio fue identificar cuantitativamente la relación coste-eficacia de la darbepoetina-alfa en pacientes en HD. Cuesta y col. (37) estimaron mediante el análisis de minimización de costes, el precio medio de un Ķg de darbepoetina-alfa en 1,317987 Ř. Analizando en términos económicos el coste de la triada malnutrición-inflamación e hiporrespuesta a darbepoetina-alfa, obtuvimos una diferencia media de ~ 900 Ř/semana/paciente comparado con el grupo de normorrespondedores y respondedores intermedios. Adicionalmente, los resultados del estudio muestran que la malnutrición-inflamación, además de aumentar los requerimientos de darbepoetina-alfa, también eleva considerablemente el gasto sanitario.

Las limitaciones del presente trabajo incluyen el propio diseĖo experimental de carácter transversal en el que sólo se puede evaluar la asociación entre las variables analizadas, aunque no se puede establecer longitudinalmente la relación entre el síndrome de malnutrición-inflamación y la resistencia a darbepoetina-alfa. En nuestro estudio, no analizamos los niveles plasmáticos de citocinas pro-inflamatorias y, por tanto, los resultados están limitados a la concentración de PCR como marcador inflamatorio. Además, es necesario considerar que tanto los marcadores nutricionales como inflamatorios pueden sufrir fluctuaciones en cortos periodos de tiempo en pacientes en HD. Otra limitación potencial del estudio fue no registrar los niveles de vitamina B12 y ácido fólico, y a los pacientes en tratamiento farmacológico con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, sevelamer o estatinas. En contraste, las fortalezas del estudio incluyen: a) la utilización de agua ultrapura para optimizar la respuesta a los AEE, evitar la retrofiltración, y minimizar el estímulo inflamatorio dependiente de la calidad de agua en diálisis. La utilización de agua ultrapura está relacionada con menores niveles de marcadores bioinflamatorios (IL-6 y PCR), así como una mayor respuesta a los AEE en pacientes en HD (38); b) utilización de membranas biocompatibles de alta permeabilidad en las sesiones de HD. Panichi y col. (39) concluyeron que la utilización de membranas de polisulfona recubiertas con vitamina E reducía significativamente el IRE en HD periódica; y c) evaluación del estado nutricional e inflamatorio incluyendo análisis de composición corporal medido por bioimpedancia eléctrica, parámetros de laboratorio, y la adecuación de diálisis.

6. CONCLUSIONES

En resumen, nuestro estudio demuestra que la respuesta a darbepoetina-alfa está modulada por marcadores nutricionales e inflamatorios. Los pacientes hiporrespondedores requerían ~ 9 veces más unidades de darbepoetina-alfa cuando coexistía con malnutrición-inflamación. El coste anual estimado de la triada anemia refractaria, malnutrición e inflamación asciende a ~ 43.000Ř por paciente/aĖo. Las intervenciones terapéuticas dirigidas a aminorar o corregir los efectos adversos asociados a la corrección de anemia -deficiencia de hierro, malnutrición, anorexia urémica, e inflamación pueden mejorar la respuesta a los AEE y la morbi-mortalidad asociada a estos procesos en pacientes en HD. Nuevos trabajos de investigación son necesarios para esclarecer longitudinalmente los factores causales de malnutrición-inflamación en la hiporrespuesta a los AEE.

7. AGRADECIMIENTOS

Nuestro agradecimiento a todos los enfermos voluntarios que han participado desinteresadamente en el presente estudio.

8. CONFLICTO DE INTERESES

 Las autoras, MR y GB, han contribuido en la recogida y análisis de los datos, redacción, y en la elaboración de la versión final del manuscrito. Los autores declaran no tener conflicto de intereses en el presente estudio.

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