REVISIîN

La respuesta a darbepoetina-alfa est‡ modulada por el binomio nutrici—n inflamaci—n en pacientes en hemodi‡lisis

Mar Ruperto L—pez1*, Guillermina Barril Cuadrado2

1Departamento de Nutrici—n Humana y DietŽtica. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Alfonso X el Sabio. 28691-Villanueva de la Ca–ada, Madrid, Espa–a. 2Servicio de Nefrolog’a. Hospital Universitario La Princesa. Madrid, Espa–a

e-mail: marruperto@yahoo.com


Recibido el 28 de junio de 2014                                             An. Real Acad. Farm. Vol. 80, N¼ 3 (2014), pag. 540-554

Premio ÒJuan Abell—Ó en el Concurso Cient’fico 2013 de la Real Academia Nacional de Farmacia.

resumen

La anemia es un desorden multifactorial que aumenta la mortalidad en pacientes en hemodi‡lisis (HD). El objetivo del estudio fue investigar la relaci—n entre el ’ndice de resistencia a la eritropoyesis (IRE) con marcadores nutricionales-inflamatorios, y analizar si estos factores modulaban la respuesta a darbepoetina-alfa en 60 pacientes en HD. La muestra fue clasificada en terciles (Tn) de IRE: respondedores (T1), respondedores intermedios (T2),e hiporrespondedores (T3). La hiporrespuesta a darbepoetina-alfa se relacion— con depleci—n de la masa muscular, hipoalbuminemia y s’ndrome de malnutrici—n-inflamaci—n. La prote’na C-reactiva, escala de malnutrici—n-inflamaci—n y la prealbœmina sŽrica (P<0,05) fueron predictores independientes del IRE. La respuesta a darbepoetina-alfa est‡ modulada, entre otros factores, por el binomio nutrici—n-inflamaci—n elevando considerablemente el coste sanitario en pacientes en HD.

Palabras clave: êndice de resistencia darbepoetina-alfa; malnutrici—n-inflamaci—n; s’ndrome de malnutrici—n-inflamaci—n; hemodi‡lisis.

abstract

Darbepoetin-alpha responsiveness is modulated by malnutrition-inflammation binomial in hemodialysis patients

Anemia is a multifactorial disorder which increases mortality in hemodialysis patients (HD). The aim of the study was to investigate the relationship between the erythropoiesis responsiveness index (ERI) with nutritional and inflammatory markers, and to analyze whether those factors modulating the response to darbepoetin-alpha in 60 HD patients. The sample was classified into ERI tertiles (Tn): responsiveness (T1), mild responsiveness (T2), hyporesponsiveness (T3). Hyporesponsiveness to darbepoetin-alpha was significantly associated with muscle wasting, lower serum albumin levels and malnutrition-inflammation. C-reactive protein, malnutrition-inflammation score, and serum prealbumin were independent predictors of the ERI (P<0,05). Responsiveness to darbepoetin-alpha is modulated by malnutrition-inflammation binomial which raises the cost-health in HD patients.

Keywords: Responsiveness index to darbepoetin-alpha; malnutrition-inflammation; malnutrition-inflammation hemodialysis.

Abreviaturas: ACT, agua corporal total; AEC, agua extracelular; AEE, agentes estimulantes de la eritropoyesis; CMB, circunferencia muscular del brazo; CV, cardiovascular; ERC, enfermedad renal cr—nica; EPOrHu, eritropoyetina recombinante humana; Hb, hemoglobina; HD, hemodi‡lisis; IMC, ’ndice de masa corporal; IF-γ, interfer—n gamma; IL, interleucina; IRE, ’ndice de resistencia a la eritropopoyesis; Kt/V urea (sp), modelo cinŽtico de la urea compartimental; MIS, escala de malnutrici—n-inflamaci—n; MM, masa muscular; PCR, Prote’na C-reactiva; PCT, pliegue cut‡neo tricipital; Tn, terciles; TNF-α, factor de necrosis tumoral-alfa.

1. INTRODUCci—N

La anemia es un desorden multifactorial que aumenta considerablemente la morbi-mortalidad en los pacientes en hemodi‡lisis (HD) (1,2). La deficiencia absoluta funcional de hierro y la s’ntesis end—gena de eritropoyetina constituyen, entre otros factores, las principales causas de anemia. La monitorizaci—n de la anemia en la enfermedad renal cr—nica (ERC) requiere combinar el tratamiento farmacol—gico con los suplementos de hierro y los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE), para alcanzar niveles de hemoglobina (Hb) de 11-12 g/dL (3).

Darbepoetina-alfa es una glucoprote’na eritropoyŽtica de nueva generaci—n con molŽculas de ‡cido si‡lico adicionales que confiere una semivida terminal aproximadamente tres veces m‡s larga que la eritropoyetina recombinante humana (EPOrHu). Estudios previos (4-6) mostraron que darbepoetina-alfa manten’a los niveles de Hb en pacientes en tratamiento previo con EPOrHu semanal, sin un aumento significativo de la dosis. Aunque una gran proporci—n de enfermos responden adecuadamente a los AEE, alrededor del 10% desarrollan resistencia al tratamiento (7). Las gu’as cl’nicas para la monitorizaci—n de anemia en ERC (3,8) definieron la hiporrespuesta a los AEE si reœne al menos una de las tres siguientes condiciones: a) niveles bajos de Hb con una dosis constante de AEE, b) aumento significativo de la dosis de AEE para mantener los niveles de Hb, y c) fracaso terapŽutico para alcanzar niveles de Hb> 11 g/dL.

Ensayos cl’nicos randomizados (CHOIR, TREAT, CREATE) (9-11), estudiaron la respuesta a los AEE con la mortalidad en la ERC. La correcci—n total de la anemia con los AEE aument— el riesgo de eventos cardiovasculares (CV), concluyendo que la normalizaci—n de Hb en la ERC no confiere beneficios adicionales en tŽrminos de supervivencia. Adem‡s, el an‡lisis secundario del estudio TREAT (9) mostr— que la hiporrespuesta a darbepoetina-alfa estaba asociada con aumento del riesgo CV y todas las causas de mortalidad. Varios factores causales de hiporrespuesta incluyendo inflamaci—n sistŽmica, infecci—n, hiperparatiroidismo secundario, hem—lisis e inadecuaci—n de la dosis de di‡lisis, han sido identificados como potencialmente modificables en la monitorizaci—n de la anemia.

El s’ndrome de malnutrici—n-inflamaci—n es una situaci—n prevalente en pacientes en HD que condiciona la respuesta a los AEE. Varios estudios epidemiol—gicos (12,13) mostraron asociaci—n entre el ’ndice de resistencia a los AEE (IRE) y los marcadores nutricionales e inflamatorios en pacientes en di‡lisis. Rattanasompattikul y col. (12) encontraron que la hipoalbuminemia y la inflamaci—n estaban significativamente relacionadas con los requerimientos de AEE. Estudios in vitro o in vivo (14,15) sugirieron aumento de la expresi—n de par‡metros inflamatorios como de la prote’na C-reactiva (PCR), interleucina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α) e interfer—n gamma (INF-γ) en pacientes hiporrespondedores. IL-6, IL-1,TNF-α, e INF-γ antagonizaban el efecto eritropoyŽtico en la mŽdula —sea (16). La inflamaci—n podr’a tener un papel clave en la patogŽnesis de la anemia y en el desarrollo de malnutrici—n en pacientes hiporrespondedores. Por tanto, el binomio nutrici—n-inflamaci—n puede ser un predictor independiente de la respuesta a los AEE en pacientes en HD peri—dica. La posible interacci—n entre los marcadores nutricionales e inflamatorios y la respuesta a darbepoetina-alfa como posible factor de riesgo modificable en HD permanece sin aclarar.

2. oBJETIVO

El objetivo del estudio fue evaluar la relaci—n del IRE con marcadores nutricionales e inflamatorios, y analizar si estos factores aislada o conjuntamente modulaban la respuesta a darbepoetina-alfa en pacientes en HD.

3. Pacientes y mŽtodo

Dise–o del estudio

Estudio observacional transversal en 60 pacientes en HD peri—dica, realizado en el Servicio de Nefrolog’a del Hospital Universitario de la Princesa de Madrid. Con car‡cter previo a la realizaci—n del estudio, fue obtenido el consentimiento informado de cada paciente. Se dise–aron formularios espec’ficos para registrar los datos demogr‡ficos, cl’nicos, y los par‡metros de laboratorio. La etiolog’a de la ERC, comorbilidades, tipo de acceso vascular, dosis de di‡lisis (Kt/V urea) y el tiempo en HD en meses fueron obtenidos de la historia cl’nica de cada paciente.

Los criterios de inclusi—n para participar en el estudio fueron: adultos estables prevalentes en HD (tiempo en HD ³ 3 meses) en tratamiento con darbepoetina-alfa (v’a de administraci—n, sc.) durante al menos los tres meses precedentes del inicio del estudio (fase de mantenimiento). Los pacientes con hemoglobinopat’as, anemia falciforme, β-talasemia, neoplasias activas (baja expectativa de vida <6 meses), infecci—n, trombosis del acceso vascular, infarto agudo de miocardio o enfermos sometidos a cirug’a mayor o transfusiones sangu’neas en los œltimos 3 meses fueron excluidos del estudio. El trabajo fue realizado segœn la Declaraci—n de Helsinki y aprobado por el ComitŽ de ƒtica del centro.

 La adecuaci—n en di‡lisis fue calculada por el modelo cinŽtico monocompartimental de la urea (Kt/V urea ³1,2). La frecuencia y duraci—n de la sesi—n de HD fue de 4 horas/3 veces por semana con agua ultrapura, siguiendo los criterios de calidad establecidos por las gu’as de calidad del agua en HD (17). En las sesiones de HD se utilizaron membranas biocompatibles sintŽticas de alta permeabilidad (coeficiente de ultrafiltraci—n: KuF> 20mL/min). Para valorar la severidad de las comorbilidades se utiliz— el ’ndice de comorbilidad de Charlson (18).

Tratamiento con darbepoetina-alfa e ’ndice de resistencia a la eritropoyesis

La dosis de darbepoetina-alfa se expres— en µg/semana. El ’ndice de resistencia a AEE (IRE) se calcul— individualmente dividiendo el nœmero de unidades de darbepoetina entre el peso post-di‡lisis en kg (µg/kg) por los niveles de Hb (g/dL) segœn la f—rmula de Gunnell y col. (19). La correcci—n de la anemia se estableci— en niveles de Hb entre 11-12 g/dL y/o hematocrito de 33-36% (3;8). Se consider— hiporrespuesta a los AEE cuando no se alcanzaban los niveles de Hb (11-12 g/dL) con dosis de darbepoetina-alfa>1,5 µg/kg/semana (~ 100 µg/semana) o aumento progresivo de los requerimientos para alcanzar el objetivo (8). Para examinar la respuesta de los AEE con marcadores cl’nicos, nutricionales e inflamatorios se estratific— la muestra del IRE en terciles (Tn): T1, respondedores, T2, respondedores intermedios, y T3 hiporrespondedores.

Valoraci—n nutricional

La escala de malnutrici—n-inflamaci—n (MIS) (20) fue utilizada como mŽtodo de cribaje nutricional validado para valorar el binomio nutrici—n-inflamaci—n en pacientes en HD (21). El MIS est‡ basado en 7 componentes subjetivos (cambios en el peso post-di‡lisis, ingesta alimentaria, s’ntomas gastrointestinales, capacidad funcional, comorbilidades asociadas, signos de pŽrdida de tejido adiposo y muscular), y 3 componentes objetivos adicionales (IMC, albœmina sŽrica y capacidad total de uni—n al hierro). La suma de los 10 componentes del MIS (puntuaci—n 0-30) denota la severidad del trastorno (20). En varios estudios, el MIS demostr— asociaci—n significativa con la enfermedad coronaria (22), la calidad de vida (23), la falta de apetito o anorexia  (24), la hiporrespuesta a EPOrHu (25,26) y la mortalidad (21) en pacientes en di‡lisis. Segœn estudios previos (23,27) , el riesgo de malnutrici—n-inflamaci—n fue definido con una puntuaci—n de MIS ³ 5 puntos en combinaci—n de marcadores nutricionales e inflamatorios.

Valoraci—n antropomŽtrica

 En la valoraci—n antropomŽtrica se calcul— el ’ndice de masa corporal (IMC), la circunferencia muscular braquial (CMB) y el pliegue cut‡neo tricipital (PCT). La medici—n de los par‡metros antropomŽtricos se realiz— en el brazo no dominante o libre de acceso vascular. Para minimizar los coeficientes de variaci—n inter-observador, la antropometr’a fue realizada por un solo investigador utilizando una cinta mŽtrica inextensible y un lipocalibre Holtain Ltd¨. La masa muscular braquial fue calculada segœn la siguiente formula: CMB (%) = (CB -0,314 x PCT) x 100 donde CB era la circunferencia braquial y PCT era el pliegue cut‡neo tricipital. Los resultados fueron comparados con los valores de referencia del percentil 50 para la poblaci—n espa–ola segœn el sexo, edad y talla (28).

An‡lisis de composici—n corporal

La composici—n corporal se analiz— mediante bioimpedancia vectorial (BIVA) monofrecuencia (BIVA-101¨) (Akern-RJL Systems, Florence, Italy) como mŽtodo previamente validado en pacientes en HD (29). El an‡lisis fue realizado aplicando la tŽcnica tetrapolar con electrodos desechables (BiatrodesTM 100«S. Akern), hasta los treinta minutos posteriores de haber finalizado la sesi—n de HD. La tŽcnica permite conocer el patr—n de hidrataci—n (ACT, agua corporal total; AEC, agua extracelular) y la composici—n corporal (MM, masa muscular), entre otros componentes.

Par‡metros de laboratorio

La extracci—n de las muestras de sangre pre-di‡lisis y post-di‡lisis fueron obtenidas a mitad de semana (d’a intermedio), previa a la administraci—n de heparina en la l’nea de di‡lisis. La albœmina sŽrica fue analizada por el mŽtodo verde de bromocresol. La PCR (no ultrasensible) y la prealbœmina sŽrica fueron medidas por inmunoturbidimetr’a (Roche/Hitachi 904¨/Model P: ACN 218, Roche Diagnostics, Basel, Switzerland). El l’mite superior de los valores normales de PCR estaba fijado por el laboratorio en 1 mg/dL, y niveles por debajo de este l’mite se consideraron normales. Los niveles de Hb, el porcentaje de hematocrito y el perfil fŽrrico sŽrico (hierro, transferrina, ’ndice de saturaci—n de transferrina y ferritina) fueron analizados en el laboratorio del centro por mŽtodos rutinarios automatizados (Abbot, Aeroset¨, Diamond Diagnosis, Holliston, MA).

An‡lisis estad’stico

Los resultados est‡n expresados como media± DE o en proporciones segœn el tipo de variable analizada. Las variables categ—ricas fueron calculadas utilizando la prueba Chi-cuadrado o Mann-Whitney segœn la distribuci—n de la variable. El an‡lisis de la varianza (ANOVA) se utiliz— para comparar la diferencia de las medias aritmŽticas entre los terciles (Tn) del IRE. Para investigar las interacciones entre el T1 vs. T3 del IRE, se utiliz— el modelo general multivariante (MANOVA), y el test a posteriori de Bonferroni. El coeficiente de correlaci—n de Spearman fue utilizado para evaluar las asociaciones significativas entre las variables continuas.  Para explorar las variables predictoras del IRE se construy— un modelo de regresi—n lineal empleando el an‡lisis por pasos sucesivos. El an‡lisis de los coeficientes de regresi—n lineal permiti— establecer el valor de B (coeficientes de regresi—n beta no estandarizados), coeficiente tipificado β (beta), y los intervalos de confianza al 95% (IC95%). Se aplic— la prueba de Durbin-Watson para testar la independencia entre las variables. El an‡lisis estad’stico de los datos fue calculado mediante el software SPSS versi—n 19.0 para Windows (SPSS¨, Inc. Chicago, IL). P-valor ² 0,05 era considerado estad’sticamente significativo.

4. RESULTADOS

Caracter’sticas cl’nicas, nutricionales y farmacol—gicas en la muestra global

En la Tabla 1 se exponen las caracter’sticas cl’nico-nutricionales de la muestra. Se estudiaron sesenta pacientes en HD, 41 hombres (68%), media de edad 68,1 ± 14,7 a–os, y tiempo medio de tratamiento en HD de 40,2 ± 37,8 meses.  Dosis de di‡lisis (Kt/V urea) de 1,38 ± 0,2. El 46,7% de los pacientes se dializaba con catŽter. La dosis de darbepoetina-alfa y del IRE fueron 90,2 ± 80,6 µg/semana y 0,13 ± 0,14 µg/g/kg, respectivamente. El 68,3% de los pacientes presentaban segœn la puntuaci—n del MIS criterios de malnutrici—n-inflamaci—n.

Tabla 1.- Caracter’sticas cl’nico-nutricionales globales en 60 pacientes en hemodi‡lisisa.

Variables

Total

Sexo (H/M) n (%)

41/19 (68,3/31,6)

Edad (a–os)

68,1 ± 14,7

DM n (%)

11 (18,3)

Acceso Vascular (CatŽter) n, (%)

32 (46,7)

Tiempo tratamiento en HD (meses)

40,2 ± 37,8

Peso seco (kg)

65,2 ± 13,5

IMC (kg/m2)

24,2 ± 4,1

PCT (%)

114,3 ± 54,4

CMB (%)

93,4 ± 11

Agua corporal total (%)

55,6 ± 6,8

Agua extracelular (%)

54,4 ± 7,4

Masa muscular (kg)

22,7 ± 6,5

Colesterol total (mg/dL)

156,4 ± 42,2

Creatinina sŽrica (mg/dL)

6,9 ±2

Albœmina sŽrica (g/dL)

3,7 ± 0,5

Prealbœmina sŽrica (mg/dL)

25,9 ± 8,5

Hierro sŽrico (µg/dL)

66,6 ± 39,6

Transferrina (mg/dL)

171,5 ± 41,4

IST (%)

30,1 ± 17,3

Ferritina (ƞg/mL)

509,6 ± 432,2

Hemoglobina (g/dL)

12 ± 1,4

Hematocrito (%)

37,7 ± 5,1

Darbepoetina-alfa (µg/semana)

90,2 ± 80,6

Darbepoetina-alfa (µg/kg)

1,5 ± 1,4

IRE (µg/g/kg/)

0,13 ± 0,14

PCR (mg/dL)

2,02 ± 1,3

Escala de malnutrici—n-inflamaci—n (MIS)

9,1 ± 4,8

Kt/V urea (sp)

1,38 ± 0,2

aP-valor basado en ANOVA (Media ± DE) o Chi-Cuadrado (%). H/M, hombre/mujer; DM, diabetes mellitus; CMB, circunferencia muscular del brazo; IMC, ’ndice de masa corporal; IRE, ’ndice de resistencia a la eritropoyesis (darbepoetina-alfa); IST, ’ndice de saturaci—n de transferrina; PCR, prote’na C-reactiva; PCT, pliegue cut‡neo tricipital; MIS, escala de malnutrici—n-inflamaci—n. #S’ndrome malnutrici—n-inflamaci—n (MIS ³ 5 puntos).

Correlaciones

 La Tabla 2 muestra los coeficientes de correlaci—n de las 13 variables analizadas. El IRE ten’a correlaci—n directa con el MIS (r = 0,41; P<0,01), y la PCR (r = 0,32; P< 0,01), mientras que estaba inversamente asociado con la prealbœmina sŽrica (r = -0,60; P < 0,001), y la CMB (r = -0,37; P < 0,01. La PCR mostr— correlaci—n directa significativa con MIS (r = 0,5; P < 0,001) e inversa con la albœmina (r = - 0,5; P < 0,001), y la prealbœmina sŽrica (r = - 0,54; P < 0,001).

Terciles del ’ndice de resistencia a la eritropoyesis

Los par‡metros nutricionales, antropomŽtricos y las pruebas de laboratorio fueron analizados segœn la categorizaci—n del IRE en terciles (Tn)(IRE: T1,< 0,0433; T2,0,0434 - 0,1271; T3, >0,1271) (Tabla 3). No se observaron diferencias significativas con el sexo, edad y diabetes mellitus como etiolog’a primaria de ERC (18,3%) entre los 3 grupos. El IMC, PCT, CMB, y el patr—n de hidrataci—n (ACT, AEC) descend’a gradualmente entre los terciles del IRE. Los pacientes hiporrespondedores (T3) ten’an mayor proporci—n de s’ndrome de malnutrici—n-inflamaci—n (90%), as’ como aumento significativo ~9 veces de los requerimientos de darbepoetina-alfa (T1: 0,35 ± 0,1; T2: 0,95 ± 0,3; T3: 3,2 ± 1,4; P < 0,001) comparados con el grupo de normorrespondedores y respondedores intermedios. Las concentraciones de albœmina y prealbœmina sŽrica tend’an a ser significativamente menores en los pacientes hiporrespondedores. Aunque los niveles de PCR eran m‡s altos en el grupo de hiporrespondedores, no se observaron diferencias significativas entre los grupos.

Tabla 2.- Coeficientes de correlaci—n de Spearman en 13 variables analizadas.

 

Edad

Tiempo HD

Peso (kg)

IMC

PCT (%)

CMB (%)

ACT (%)

MIS

Transferrina

(mg/dL)

Albœmina

(g/dL)

Prealbœmina

(mg/dL)

PCR

(mg/dL)

Edad

                       

Tiempo en HD (meses)

-0,02

                     

Peso (kg)

0,04

0,13

                   

IMC

0,06

0,19

0,78a

                 

PCT (%)

0,09

0,22

0,53a

0,67a

               

CMB (%)

-0,16

0,12

0,66a

0,71a

0,42b

             

ACT (%)

-0,03

-0,23

0,56a

-0,41b

-0,53a

-0,22

           

MIS

0,11

-0,02

-0,40b

-0,38b

-0,47a

-0,52a

0,14

         

Transferrina (mg/dL)

-0,01

-0,03

0,08

-0,008

0,03

0,16

0,25c

-0,38b

       

Albœmina (g/dL)

-0,22

0,22

0,30c

0,32c

0,39b

0,45a

-0,17

-0,70a

0,22

     

Prealbœmina (g/dL)

-0,12

0,12

0,41b

0,36b

0,34b

0,52a

-0,10

-0,69a

0,44b

0,60a

   

PCR (mg/dL)

0,02

-0,01

-0,10

-0,07

-0,28c

-0,30c

0,11

0,50a

-0,46a

-0,50a

-0,54a

 

IRE (µg/g/kg)

-0,01

-0,27c

-0,40b

-0,36b

-0,45a

-0,37b

0,13

0,41b

-0,39b

-0,38b

-0,60a

0,32b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACT, agua corporal total; CMB, circunferencia muscular del brazo; HD, hemodi‡lisis; IMC, ’ndice de masa corporal; IRE, ’ndice de resistencia a la eritropoyesis (darbepoetina-alfa); MIS, escala de malnutrici—n-inflamaci—n; PCR, prote’na-C reactiva; PCT, pliegue cut‡neo tricipital; aP<0,001, bP<0,01 y cP<0,05.

Analizando la interacci—n entre los terciles (T1 vs.T3), observamos un aumento significativo de los requerimientos de darbepoetina-alfa expresados tanto en µg/kg como en µg/semana, as’ como mayor IRE en el T3. La hiporrespuesta a AEE (T3) estaba asociada significativamente a depleci—n de masa muscular, hipoalbuminemia e inflamaci—n comparada con los pacientes normorrespondedores (T1).

Marcadores nutricionales-inflamatorios como predictores del ’ndice de resistencia a darbepoetina-alfa

 En la Tabla 4 se exponen los factores predictores del IRE. En el modelo de regresi—n lineal utilizando como variable dependiente el IRE se incluyeron PCR, MIS, prealbœmina, edad y tiempo de tratamiento en HD. PCR (β=0,2) y MIS (β=0,24) estaban directamente relacionados con el IRE. Adicionalmente, prealbœmina sŽrica (β=-0,4), edad (β=-0,20) y el tiempo de tratamiento en HD (β=-0,23) fueron tambiŽn predictores independientes negativos de la respuesta a

Tabla 3.- Caracter’sticas cl’nico-nutricionales en 60 pacientes en hemodi‡lisis segœn los terciles del ’ndice de resistencia a la eritropoyesisa

Variables

T1: respondedores

(n = 20)

T2: respondedores intermedios

(n = 20)

T3: hiporrespondedores

(n = 20)

P-valor

*Interaci—n

T1 vs.T3

Sexo (H/M) n (%)

15/5 (75/25)

12/8 (60/40)

14/6 (70/30)

0,58

>0,05

Edad (a–os)

70,2 ± 13,6

64,7 ± 14,9

69,3 ± 15,7

0,46

>0,05

DM n(%)

5 (45,6)

3 (27,2)

3 (27,2)

0,73

0,9

Acceso Vascular (CatŽter) n, (%)

12 (37,5)

8 (25)

12 (37,5)

0,37

0,37

Tiempo tratamiento en HD (meses)

44,9 ± 38,6

43,1 ± 41

32,7 ± 40,2

0,55

0,94

Peso seco (kg)

74 ± 17,4

63,3 ± 7,2

58,2 ± 8,3

<0,001a

<0,001a

IMC (kg/m2)

26,5 ± 5,2

23,7 ± 3

22,3 ± 2,7

0,004b

0,003b

PCT (%)

152,3 ± 59,5

101,7 ± 41

89 ± 40,1

<0,001a

<0,001a

CMB (%)

97,7 ± 11,4

95,5 ± 9,1

86,9 ± 9,6

0,003a

0,004b

Agua corporal total (%)

55,2 ± 7,4

55,1 ± 7,3

56,5 ± 5,9

0,83

0,84

Agua extracelular (%)

52,9 ± 8,5

53,7 ± 7,3

56,6 ± 6,6

0,38

0,51

Masa muscular (kg)

24,6 ± 7,3

23,7 ± 6,4

19,6 ± 4,4

0,03c

0,04c

Colesterol total (mg/dL)

181,6 ± 45,1

149,1 ± 31,4

138,4 ± 37,9

0,002b

0,002

Creatinina sŽrica (mg/dL)

6,6 ± 2,1

8 ± 2,3

6,4 ± 1,5

0,02c

<0,05b

Albœmina sŽrica (g/dL)

3,9 ± 0,4

3,7 ± 0,5

3,5 ± 0,3

0,01b

0,01b

Prealbœmina sŽrica (mg/dL)

29,6 ± 5,9

27,7 ± 10,2

20,4 ± 6,1

<0,001a

0,001a

Hierro sŽrico (µg/dL)

76,1 ± 55,7

63,5 ± 26,7

60,4 ± 31,1

0,45

0,72

Transferrina (mg/dL)

187,3 ± 33,3

176,8 ± 35,7

152,1 ± 46,7

0,02c

0,02c

IST (%)

31,8 ± 19

26,1 ± 11,1

32 ± 19,7

0,22

0,5

Ferritina (ƞg/mL)

456,3 ± 413,6

440,1 ± 410,8

636,4 ± 465,9

0,30

0,6

Hemoglobina (g/dL)

12,2 ± 1,2

12,2 ± 1,2

11,7 ± 1,7

0,39

0,84

Hematocrito (%)

38 ± 5

38 ± 1

36,7 ± 6,1

0,79

0,4

Darbepoetina-alfa (µg/semana)

26,2 ± 12

60,5 ± 22,7

184 ± 70,8

<0,001a

<0,001

Darbepoetina-alfa (µg/kg)

0,35 ± 0,1

0,95 ± 0,3

3,2 ± 1,4

<0,001a

<0,001

IRE (µg/g/kg/)

0,028 ± 0,009

0,078 ± 0,025

0,28 ± 0,15

<0,001a

<0,001

PCR (mg/dL)

1,7 ± 1,1

1,8 ± 1,4

2,5 ± 1,7

0,12

0,15

Escala de malnutrici—n-inflamaci—n (MIS)

7,4 ± 3,7

8,1 ± 5,6

11,8 ± 3,9

0,007b

0,01a

Kt/V urea (sp)

1,4 ± 0,2

1,3 ± 0,1

1,5 ± 0,3

0,53

>0,05

êndice de comorbilidad de Charlson

7,9 ± 2,8

8,1 ± 3,6

9,4 ± 3,4

0,31

0,47

S’ndrome malnutrici—n-inflamaci—n

n (%)#

13 (65)

10 (50)

18 (90)

0,3

0,36

aP-valor basado en ANOVA (Media ± DE) o Chi-Cuadrado (%).*Comparaci—n post-hoc (Bonferroni).T1, normorrespondedores; T2, respondedores intermedios; T3, hiporrespondedores. H/M, hombre/ mujer; DM, diabetes mellitus; CMB, circunferencia muscular del brazo; IMC, ’ndice de masa corporal; IRE, ’ndice de resistencia a la eritropoyesis (darbepoetina-alfa); IST, ’ndice de saturaci—n de transferrina; PCR, prote’na C-reactiva; PCT, pliegue cut‡neo tricipital; MIS, escala de malnutrici—n-inflamaci—n. #S’ndrome malnutrici—n-inflamaci—n (MIS ³ 5 puntos).

darbepoetina-alfa en el modelo de regresi—n lineal. El valor del test de Durbin-Watson fue 1,50. El poder predictivo del coeficiente de regresi—n (R), explic— el 76% de la varianza con las variables incluidas en el modelo de regresi—n lineal. R2 y R2 corregida fueron 0,58 y 0,53, respectivamente.

Tabla 4.- Predictores del ’ndice de resistencia a la eritropoyesis relacionados con el binomio malnutrici—n-inflamaci—n en 60 pacientes en hemodi‡lisisa

Predictores

B

β

ET

IC95%

P-valor

Inferior

Superior

Edad (a–os)

-0,002

-0,11

0,001

-0,004

0,000

0,050

Tiempo en HD (meses)

-0,001

-0,23

0,000

-0,002

0,000

0,015

Prealbœmina (mg/dL)

-0,007

-0,40

0,002

-0,011

-0,003

0,001

Prote’na-C reactiva (mg/dL)

0,012

0,20

0,006

0,000

0,023

0,040

Escala de malnutrici—n-inflamaci—n (MIS)

0,008

0,24

0,004

0,000

0,016

0,040

Constante

0,53

 

0,105

0,32

0,74

0,00

aêndice de Resistencia a la eritropoyesis (µg/g/kg) calculado segœn la f—rmula:[nœmero de unidades de darbepoetina-alfa (semana)/hemoglobina (g/dL)]/ Peso (kg). B, coeficientes de regresi—n beta no estandarizados; β, coeficiente tipificado beta; ET, error t’pico; IC95%, intervalo de confianza 95%. R = 0,76; R2 = 0,58; R2 corregida = 0,53. Durbin-Watson = 1,50.

5. DISCUSIîN

En el presente estudio en 60 pacientes en HD la combinaci—n de los marcadores nutricionales e inflamatorios eran predictores independientes de la respuesta a darbepoetina-alfa. Considerando que la monitorizaci—n del binomio nutrici—n-inflamaci—n en pacientes en HD, puede condicionar y/o modular la respuesta a los AEE, estos hallazgos pueden tener relevancia cl’nica para optimizar la eficacia terapŽutica en la correcci—n de la anemia.

Nuestros resultados indican que el IRE se correlacionaba directa y significativamente con el MIS y la PCR, sugiriendo que ambos par‡metros participaban en la respuesta a darbepoetina-alfa. Kilpatrick y col. (30) concluyeron que el IRE es un factor pron—stico de mortalidad. Kalantar-Zadeh y col. (26) observaron que por cada aumento de 5 unidades en el MIS, el riesgo de hiporrespuesta a EPOrHu era del 64%. En los pacientes hiporrespondedores valores de MIS > 5 puntos estaban significativamente asociados con catabolismo muscular e inflamaci—n. El impacto de la malnutrici—n-inflamaci—n en la eritropoyesis parece depender, entre otros factores, de los dep—sitos de hierro, y del balance de las diferentes citocinas en el medio urŽmico, m‡s que de los niveles de un solo marcador y/o tratamiento aislado; concentraciones elevadas de IL-1 y TNF-α inhiben la producci—n de eritropoyetina in vitro (31), y los niveles altos de IL-6, PCR y TNF-α tienen un efecto supresor en la proliferaci—n y maduraci—n de las cŽlulas precursoras eritrocitarias, bloqueando el metabolismo del hierro. En nuestro estudio los pacientes con alta concentraci—n de PCR requer’an mayores dosis de darbepoetina-alfa para alcanzar niveles de Hb entre 11-12 g/dL.  El 50% de los pacientes hiporrespondedores ten’an niveles de Hb< 11g/dL, aunque necesitaran hasta 7 veces m‡s unidades de darbepoetina-alfa por semana comparado los normorrespondedores (datos no mostrados). Barany y col. (13) observaron que la dosis semanal de Epo fue 80% mayor en pacientes con PCR ³ 20 mg/dL. Goicoechea y col. (32) obtuvieron correlaci—n significativa entre IL-6 y TNF-a y la dosis de EPOrHu en 34 pacientes en HD. Gunnell y col. (19) encontraron en 92 pacientes en HD que la PCR y la ferritina sŽrica eran predictores de resistencia a EPOrHu. En el estudio RISCAVID (33) mostraron que la IL-6 era un predictor independiente del IRE, aunque no observaron el mismo efecto con la PCR. En nuestro estudio la PCR ten’a correlaci—n inversa con la transferrina y la prealbœmina, siendo ambos significativos en el an‡lisis estad’stico multivariante. Los resultados del presente estudio concuerdan los datos publicados por otros autores (19,33,34), donde se observa que el aumento de la PCR se relaciona con peor respuesta a los AEE medido a travŽs del IRE.

El s’ndrome de malnutrici—n–inflamaci—n es una condici—n frecuente identificada hasta en el 75% de los pacientes prevalentes en HD (1,35). Varios autores (12,33,36) mostraron que el s’ndrome de malnutrici—n-inflamaci—n era un factor predictivo de hiporrespuesta a los AEE. En nuestro estudio la prevalencia global de malnutrici—n-inflamaci—n era del 68%, en consonancia con los trabajos precedentes en di‡lisis (1,12,33,35,36). Sin embargo, cabe destacar que el 90% de los pacientes hiporrespondedores ten’an s’ndrome de malnutrici—n-inflamaci—n.  La triada anemia-malnutrici—n-inflamaci—n era un modelo din‡mico integrado por la combinaci—n de las variables incluidas en el modelo de regresi—n. El IRE mostr— relaci—n significativa con la edad, el tiempo de tratamiento en HD, los marcadores nutricionales (MIS, prealbœmina sŽrica) y la inflamaci—n (PCR). La alteraci—n de biomarcadores inflamatorios, como la PCR, y marcadores nutricionales (albœmina sŽrica < 3,8 g/dL o prealbœmina sŽrica <28 g/dL) fueron asociados con la hiporrespuesta a darbepoetina-alfa. El IRE era un predictor independiente del s’ndrome de malnutrici—n-inflamaci—n. La combinaci—n de las variables explicaba el 76% de la resistencia a darbepoetina-alfa en el modelo de regresi—n lineal, sugiriendo que el binomio nutrici—n-inflamaci—n condicionaba la respuesta a darbepoetina–alfa. Por tanto, los resultados del presente estudio tambiŽn confirman la relaci—n entre anemia-nutrici—n-inflamaci—n observada por otros autores (12,26,33) en pacientes en HD, aunque todav’a permanece sin aclarar la contribuci—n de cada uno de ellos en la respuesta a los AEE. En la pr‡ctica cl’nica, al monitorizar la respuesta a darbepoetina-alfa, si existe hiporrespuesta ser’a mandatorio considerar entre los posibles factores etiopatogŽnicos el binomio nutrici—n-inflamaci—n.

Otra de las finalidades de nuestro estudio fue identificar cuantitativamente la relaci—n coste-eficacia de la darbepoetina-alfa en pacientes en HD. Cuesta y col. (37) estimaron mediante el an‡lisis de minimizaci—n de costes, el precio medio de un µg de darbepoetina-alfa en 1,317987 Û. Analizando en tŽrminos econ—micos el coste de la triada malnutrici—n-inflamaci—n e hiporrespuesta a darbepoetina-alfa, obtuvimos una diferencia media de ~ 900 Û/semana/paciente comparado con el grupo de normorrespondedores y respondedores intermedios. Adicionalmente, los resultados del estudio muestran que la malnutrici—n-inflamaci—n, adem‡s de aumentar los requerimientos de darbepoetina-alfa, tambiŽn eleva considerablemente el gasto sanitario.

Las limitaciones del presente trabajo incluyen el propio dise–o experimental de car‡cter transversal en el que s—lo se puede evaluar la asociaci—n entre las variables analizadas, aunque no se puede establecer longitudinalmente la relaci—n entre el s’ndrome de malnutrici—n-inflamaci—n y la resistencia a darbepoetina-alfa. En nuestro estudio, no analizamos los niveles plasm‡ticos de citocinas pro-inflamatorias y, por tanto, los resultados est‡n limitados a la concentraci—n de PCR como marcador inflamatorio. Adem‡s, es necesario considerar que tanto los marcadores nutricionales como inflamatorios pueden sufrir fluctuaciones en cortos periodos de tiempo en pacientes en HD. Otra limitaci—n potencial del estudio fue no registrar los niveles de vitamina B12 y ‡cido f—lico, y a los pacientes en tratamiento farmacol—gico con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, sevelamer o estatinas. En contraste, las fortalezas del estudio incluyen: a) la utilizaci—n de agua ultrapura para optimizar la respuesta a los AEE, evitar la retrofiltraci—n, y minimizar el est’mulo inflamatorio dependiente de la calidad de agua en di‡lisis. La utilizaci—n de agua ultrapura est‡ relacionada con menores niveles de marcadores bioinflamatorios (IL-6 y PCR), as’ como una mayor respuesta a los AEE en pacientes en HD (38); b) utilizaci—n de membranas biocompatibles de alta permeabilidad en las sesiones de HD. Panichi y col. (39) concluyeron que la utilizaci—n de membranas de polisulfona recubiertas con vitamina E reduc’a significativamente el IRE en HD peri—dica; y c) evaluaci—n del estado nutricional e inflamatorio incluyendo an‡lisis de composici—n corporal medido por bioimpedancia elŽctrica, par‡metros de laboratorio, y la adecuaci—n de di‡lisis.

6. CONCLUSIONES

En resumen, nuestro estudio demuestra que la respuesta a darbepoetina-alfa est‡ modulada por marcadores nutricionales e inflamatorios. Los pacientes hiporrespondedores requer’an ~ 9 veces m‡s unidades de darbepoetina-alfa cuando coexist’a con malnutrici—n-inflamaci—n. El coste anual estimado de la triada anemia refractaria, malnutrici—n e inflamaci—n asciende a ~ 43.000Û por paciente/a–o. Las intervenciones terapŽuticas dirigidas a aminorar o corregir los efectos adversos asociados a la correcci—n de anemia -deficiencia de hierro, malnutrici—n, anorexia urŽmica, e inflamaci—n pueden mejorar la respuesta a los AEE y la morbi-mortalidad asociada a estos procesos en pacientes en HD. Nuevos trabajos de investigaci—n son necesarios para esclarecer longitudinalmente los factores causales de malnutrici—n-inflamaci—n en la hiporrespuesta a los AEE.

7. AGRADECIMIENTOS

Nuestro agradecimiento a todos los enfermos voluntarios que han participado desinteresadamente en el presente estudio.

8. CONFLICTO DE INTERESES

 Las autoras, MR y GB, han contribuido en la recogida y an‡lisis de los datos, redacci—n, y en la elaboraci—n de la versi—n final del manuscrito. Los autores declaran no tener conflicto de intereses en el presente estudio.

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