REVISIîN |
Envejecimiento cerebral normal y patol—gico: continuum fisiopatol—gico o dualidad de procesos involutivos
Adolfo Toledano 1,2,*, Mar’a-Isabel çlvarez1, Adolfo Toledano-D’az3
1Instituto Cajal, CSIC, Madrid. 2AcadŽmico Correspondiente de la Real Academia Nacional de Farmacia. 3Departamento de Reproducci—n, INIA, Madrid
*e-mail: atoledano@csic.cajal.es
Recibido el 7 de abril de 2014 An. Real Acad. Farm. Vol. 80, N¼ 3 (2014), pag. 500-539
resumen
Desde hace a–os existe una controversia sobre si existe una doble v’a (dualidad involutiva) de involuci—n senil del cerebro, que podemos denominar, respectivamente, hacia la senilidad fisiol—gica o ÒnormalÓ sin signos de demencia, o bien hacia la senilidad Òpatol—gicaÓ o Enfermedad de Alzheimer, que se manifiesta por la aparici—n de una demencia progresiva, o, por el contrario, una sola v’a (continuum) que conduce desde los primeros signos de involuci—n morfol—gica o funcional senil hasta la fase final de la demencia EA en todos los individuos. Adem‡s, en estos œltimos a–os, se est‡ produciendo una profunda revisi—n de los conceptos sobre la senilidad patol—gica / EA de manera que ya no se considera que dicho proceso de envejecimiento s—lo existe tras efectuar un diagn—stico de demencia, sino que se inicia en el momento en que se produce una alteraci—n de los circuitos cognitivos cerebrales y/o cambio neuropatol—gico. Con estos nuevos criterios se supone que la senilidad patol—gica / EA comprende diversas fases sin demencia (asintom‡ticas o prodr—micas) y otras con demencia de distinto grado. En esta revisi—n se analizan las razones que se aducen en defensa de una u otra teor’a y las caracter’sticas morfofuncionales de los cerebros seniles normales y los patol—gicos. La mayor’a de los estudios realizados apuntan que existen caracter’sticas diferenciales muy marcadas entre los cerebros seniles normales sin demencia y los patol—gicos con demencia, pero en otros existen grandes discrepancias entre la presencia o no demencia y la de signos de neuropatol—gicos. La existencia o no del continuum tiene tambiŽn una muy importante repercusi—n pr‡ctica pues tanto la prevenci—n como la asistencia de las personas mayores depender‡n del posible nœmero de individuos afectados: bien solamente los individuos de riesgo o bien toda la poblaci—n. Existen algunos terrenos donde la investigaci—n podr’a hacer avanzar nuestros conocimientos en el envejecimiento cerebral, especialmente en el estudio pormenorizado de los individuos controles sanos de entre 30 y 60 a–os, en el de los ÒcentenariosÓ con y sin demencia y en grupos con caracter’sticas diferenciales neuropsicol—gicas (posibles estad’os intermedios de EA segœn el nuevo Òlexic—nÓ). TambiŽn ser’a de gran interŽs estudiar comparativamente el envejecimiento cerebral humano con el de otras especies de mam’feros que no presentaran patolog’a amiloide o tau y con los primates que pueden presentar patolog’a amiloidea. En este œltimo sentido, los animales transgŽnicos con patolog’a inducida amiloide o/y tau tambiŽn ser’an importantes fuentes de informaci—n. |
Palabras clave: Senilidad cerebral normal; senilidad cerebral patol—gica; continuum; Enfermedad de Alzheimer.
abstract
Normal and pathological brain aging: a physiopathological continuum or an involutive duality
For years, there is a controversy whether there is a two-way (involutive duality) of senile involution of the brain, which may be called, respectively, pathway to the physiological or " normal" senility, without signs of dementia but with neuronal adaptative responses, and pathway to "pathological " senility or Alzheimer's Disease (AD), which is characterized by the appearance of a progressive dementia, or, conversely, a single way (continuum) leading from the first morphological or functional signs of senile involution until the final stage of AD dementia in all individuals. Moreover, in recent years, a thorough review of the concepts of the pathological senility / EA is producing, so that is not now considered necessary to have dementia to diagnose a pathological aging process because it is considered that the pathological aging / EA is started at the time that a disturbance in cognitive brain circuits and / or neuropathological changes occurs. With these new criteria different clinic-pathological stages are supposed from normal senility to terminal pathological senility / EA, without dementia (prodromal or asymptomatic) and with varying degrees of dementia. In this review the reasons given in defense of one or another theory are analyzed, as well as the morphofunctional features of normal and pathological senile brains. Most studies indicate that there are very marked differential characteristics between normal brains without dementia and senile pathological brains with dementia, but in other, large discrepancies exist between the presence or absence of dementia and the existence or not of neuropathological signs. The existence or not of the continuum also has a very important practical implication for both prevention and care of the elderly, because the possible number of individuals affected: the entire population or only at-risk individuals in the pathological brain senility pathway. There are some areas where research could improve our knowledge on brain aging, especially in the detailed study of healthy control subjects between 30 and 60, ÒcentenariansÓ with and without dementia and individuals with neuropsychological characteristics different to AD (possible intermediate stages of AD according to the new " lexicon "). It would also be of great interest a comparative study of human brain aging with that of other mammalian species that showed no amyloid or tau pathology and primates that may have amyloid pathology. Transgenic animals with induced amyloid and /or tau pathology, are also important sources of information on pathological aging. |
Keywords: Normal brain senility; pathological brain senility; continuum; Alzheimer«s Disease.
1. INTRODUCci—N
La poblaci—n mundial crece a un ritmo del 1% anual, con diferencias notables entre los pa’ses segœn su grado de desarrollo y los tramos de edad en que normalmente se dividen las pir‡mides poblacionales (1). En los pa’ses m‡s desarrollados el porcentaje de mayores de 65 a–os aumenta en mayor grado al no existir recambio poblacional (1, 2). En pa’ses como Espa–a, las personas mayores de 65 a–os representan ya el 18% de la poblaci—n (1). Paralelamente, los recursos y los fondos que los estados dedican a este sector de poblaci—n son cuantiosos y tambiŽn tienden a crecer. Todo ello genera una gran preocupaci—n y las pol’ticas socio-sanitarias pasan a ser prioritarias en la gesti—n de los gobiernos. En este contexto, las patolog’as relacionadas con la edad se consideran de especial gravedad porque, junto al sufrimiento de los que las padecen y de sus familiares, significan que un nœmero importante de personas precisa mayores atenciones sanitarias y sociales, tanto m‡s cuando se es sujeto de una discapacidad. Los trastornos mentales que cursan con demencia, y especialmente el m‡s paradigm‡tico, la enfermedad de Alzheimer (EA), por las caracter’sticas de la discapacidad que acarrea, de que se trata de una patolog’a que actualmente no tiene prevenci—n ni tratamiento eficaz, y en la que el enfermo requiere la continua presencia de un cuidador, son uno de los mayores problemas del siglo XXI. En el mundo, en 2010, se estimaba que de 758,6 millones de personas mayores de 60 a–os, exist’an m‡s de 35,6 millones de personas con demencia (4,7% del total). De ellas, m‡s del 80% eran enfermos de EA (2), que pueden considerarse personas con envejecimiento cerebral Òpatol—gicoÓ no dependiente de ninguna enfermedad sistŽmica o cerebral conocida frente a los ancianos sin trastornos mentales que tienen un envejecimiento cerebral fisiol—gico/ÓnormalÓ. Y las previsiones para 2.030 y 2.050 calculaban cifras de 65,7 y 115,4 millones de enfermos con demencia (incrementos del 85 y 225% de los valores de 2010), con porcentajes similares de aumento en EA. Los incrementos a partir de 2025 se han corregido al alza teniendo en cuenta que los Òbaby boomersÓ, los ni–os nacidos en gran nœmero tras el fin de la segunda guerra mundial, cumplen 80 a–os en esa fecha (3, 4). En 2010, en Espa–a exist’an 0,4 millones de enfermos EA y se preve’an 0,7 millones en 2030 y 1,6 millones en 2050, agrav‡ndose el problema socio-sanitario y econ—mico espa–ol por la dr‡stica disminuci—n de la poblaci—n m‡s joven que deber’a actuar tanto como ÒcuidadorÓ directo del enfermo EA como de ÒsostŽnÓ/ÓfinanciadorÓ del sistema socio-sanitario.
Para enfrentarse a los problemas que esta situaci—n plantea, trabajan con especial empe–o la medicina preventiva y la planificaci—n socio-sanitaria. Pero para actuar lo m‡s eficazmente en estos dos ‡mbitos es absolutamente necesario conocer con la mayor exactitud posible los casos que realmente deber‡n ser atendidos en una Žpoca determinada, tanto en los aspectos preventivos como paliativos. Los resultados de los estudios en diversos campos de los œltimos a–os sobre el envejecimiento cerebral humano y las patolog’as demenciales concurrentes obligan a revisar nuestras previsiones sobre la poblaci—n de mayores de 60 a–os que ha aumentado enormemente su l’mite de supervivencia. No s—lo debemos basar las actuaciones en los datos epidemiol—gicos sobre las enfermedades demenciales, sino tambiŽn en los nuevos hallazgos sobre la patogenia de la EA y otras demencias y en las posibilidades terapŽuticas para combatirlas, tanto preventiva como curativamente. En lo que respeta a la EA, muchos de los nuevos conceptos sobre la enfermedad (5, 6) han puesto de manifiesto la posible existencia de diferentes fases, entidades patol—gicas y/o subtipos de EA (EA t’picas y EA at’picas) que pueden imbricarse de distintas formas, bien como fases consecutivas de un proceso continuado de mayor entidad que lleva a la EA terminal, o bien como formas involutivas o patolog’as alternativas en la degeneraci—n senil del cerebro (7-9). As’ mismo, la diversidad y complejidad de las alteraciones neuropatol—gicas y neuroqu’micas que se van describiendo nos proporcionan un mosaico de posibilidades de nuevos diagn—sticos de entidades todav’a no bien definidas pero que expresan la posible existencia de diversos cursos patogŽnicos, o ÒcascadasÓ patogŽnicas, que se pueden imbricar en algunos puntos de la involuci—n, y que s—lo tienen en comœn el deterioro final total de los circuitos cognoscitivos cerebrales que subyace en la demencia terminal (10-12).
En la presente revisi—n se va a tratar una de las cuestiones de mayor interŽs en las demencias tipo EA: Àexiste un envejecimiento cerebral normal sin demencia y otro patol—gico con demencia tipo EA?, o por lo contrario, Àexiste s—lo un envejecimiento progresivo donde de manera continuada se pasa por fases seniles sin demencia a otras con alteraciones cognoscitivas leves y que finaliza en lo que ahora consideramos la EA terminal?. Aceptar uno u otro postulado supone un gran cambio de estrategia tanto en la pol’tica sanitaria como en medicina preventiva. En el caso de Espa–a, si consideramos cierta la dualidad del curso involutivo, sin demencia o con demencia, habr’a que incluir en los c‡lculos asistenciales ÒsolamenteÓ el porcentaje de poblaci—n susceptible de padecer EA (1,6 millones de personas en 2050), pero si se considera que existe un continuum, se deber’an establecer medidas preventivas y sistemas asistenciales para m‡s de 13,5 millones de espa–oles que se ver‡n afectados hacia mitad del siglo XXI (1,13). Por otro lado, si los nuevos postulados sobre la diversidad de procesos patogŽnicos incluidos en el universo Alzheimer (2, 5, 6, 13) se confirman, el nœmero de afectados deber’a revisarse al alza aunque habr’a que considerar como elemento corrector la posible eficacia de nuevas medidas preventivas espec’ficas que actœen sobre las nuevas dianas terapŽuticas que va ofreciendo la investigaci—n. Adem‡s, habr’a que intensificar las medidas preventivas en individuos asintom‡ticos en edad adulta (40-50a–os) para combatir las alteraciones patol—gicas m‡s precoces que pudieran aparecer en el inicio del envejecimiento. Actualmente es un reto el dise–o de mŽtodos y herramientas para definir la posible poblaci—n en riesgo para ser especialmente tratada contra la neurodegeneraci—n.
La polŽmica sentencia Òtodos padeceremos Alzheimer con tal de que vivamos el suficiente nœmero de a–osÓ ha trascendido ya fuera de los ‡mbitos cient’ficos y tiene unas implicaciones socio-sanitarias y econ—micas important’simas que s—lo la investigaci—n puede fijar en los justos l’mites al definir y diagnosticar con precisi—n los individuos en riesgo de padecer EA. En esta revisi—n se analizar‡ tanto el concepto de continuum entre el envejecimiento cerebral normal y patol—gico dentro de las nuevas teor’as sobre la etiopatogenia y cl’nica de la EA y los argumentos cient’ficos que sustentan o niegan su existencia, como las l’neas de investigaci—n actuales m‡s importantes para esclarecer este importante problema.
2. Involuci—n cerebral senil normal y patol—gica. La Enfermedad de Alzheimer
El ciclo vital nacimiento-desarrollo-envejecimiento-muerte se cumple en todos los seres vivos. Todos los —rganos y sistemas de los seres del reino animal tambiŽn cumplen este ciclo desde la formaci—n de su primordio hasta el fallecimiento del ser que los alberga, aunque las caracter’sticas de este proceso de desarrollo e involuci—n sean muy diferentes ya que son espec’ficas de cada uno de ellos.
El Sistema Nervioso Central (SNC) presenta un desarrollo de dise–o muy especial (14, 15). En el per’odo embrionario de cada especie, se crea una ingente cantidad de neuronas pero s—lo sobreviven las que emigran hacia lugares predeterminados, los Ònœcleos grisesÓ del SNC, y establecen conexiones correctas con otras neuronas del propio nœcleo al que pertenecen o de otros nœcleos m‡s o menos alejados, que tambiŽn est‡n predeterminados para cada especie. Se crea as’ la citoarquitectonia b‡sica del SNC, fundamento de los circuitos neuronales, que se presenta al nacimiento del ser. En la Žpoca postnatal, salvo contadas excepciones en que permanecen ‡reas de neurogŽnesis (p.e., en mam’feros, el cerebelo –capa de Obersteiner, 16- y los centros germinales del hipocampo y de la zona paraventricular -17) el desarrollo se centra en el establecimiento y refuerzo de nuevas conexiones neuronales que funcionar‡n de manera din‡mica para cumplir todas las funciones encomendadas al SNC, desde las sencillas respuesta monosin‡pticas que son la base de algunos movimientos reflejos, hasta las muy complejas respuestas multisin‡pticas donde intervienen millones de neuronas para cumplir las funciones cognoscitivas superiores (los diversas tipos de memoria, el juicio, etc.). Adem‡s, se ha demostrado que las sinapsis son Òpl‡sticasÓ (18-21), es decir cambian morfol—gicamente en nœmero, forma y tama–o, as’ como funcionalmente, aumentando o disminuyendo los componentes macromoleculares espec’ficos para su funci—n y regulando la producci—n de neurotransmisores, neurorreguladores y segundos mensajeros intracelulares. Esta plasticidad sin‡ptica no es m‡s que una manifestaci—n de la gran capacidad de adaptaci—n que tiene las neuronas (en realidad, son las cŽlulas que poseen la mayor capacidad de adaptaci—n morfofuncional de todo el organismo) para que sus respuestas sean siempre —ptimas y cumplan con los objetivos que cada parte del SNC tiene encomendados (21). Esta adaptaci—n ocurre a lo largo de toda la vida incluso en la fase senil: el envejecimiento cerebral debe entenderse como un proceso involutivo –adaptativo (22) donde no existe reemplazamiento de neuronas, por ser cŽlulas postmit—ticas incapaces de dividirse, pero s’ de funciones de algunas neuronas para paliar en parte las pŽrdidas funcionales debidas a las neuronas desaparecidas o da–adas. Neuronas sobrevivientes que funcionaban en paralelo a neuronas perdidas dentro de diversos circuitos cognoscitivos, pueden suplantar la funci—n de estas œltimas por lo que durante mucho tiempo no se alterar‡ la funci—n cognoscitiva relacionada con el circuito afectado y tienen que ser muchas las neuronas deterioradas o desaparecidas para que la funci—n cognoscitiva de muestras de deterioro. Se ha comprobado de manera experimental como aumentan las sinapsis de muchas regiones del SNC de diversos animales seniles con entrenamiento o bien con su permanencia en Òambientes enriquecidosÓ (jaulas con juguetes o laberintos) (22, 23). TambiŽn pensemos que nuestra especie es capaz de leer, entender y aprender incluso al borde del fin de nuestra existencia, pues existen fen—menos adaptativos en las neuronas supervivientes, que incluyen neosinaptogŽnesis (24), para mantener muchas de las funciones cognoscitivas. Es decir, a partir de cierta edad en que se alcanza la madurez (entre los 30 y los 50 a–os), muchos de los circuitos neuronales establecidos y perfeccionados por las conexiones sin‡pticas desde el nacimiento se van a modificar, pero esto ocurre tanto por el proceso involutivo senil, donde mueren o disfuncionan muchas neuronas anulando o da–ando los circuitos, como por la puesta en marcha de mecanismos adaptativos para contrarrestar estas pŽrdidas morfofuncionales (Figura 1).
Figura 1.- Esquema que representa las diferencias fundamentales entre el proceso de Òsenilidad normalÓ (senil) y el de Òsenilidad patol—gicaÓ en las cŽlulas piramidales del hipocampo. En ambos casos existe pŽrdida neuronal y de fibras aferentes, pero en la senilidad normal o fisiol—gica, los procesos adaptativos originan crecimiento dendr’tico neuronal y neosinaptogŽnesis en las neuronas remanentes y en las fibras aferentes a las mismas. Esto no sucede en la enfermedad de Alzheimer o senilidad patol—gica.
En un cerebro senil ÒnormalÓ encontraremos un menor nœmero de neuronas en diversas regiones del SNC (aunque no tan grande como se se–alaba hace unos a–os), una m‡s importante pŽrdida de sinapsis sobre muchas neuronas y una disminuci—n de molŽculas importantes para la conexi—n sin‡ptica y la neurotransmisi—n. Se pueden apreciar neuronas atr—ficas y distr—ficas, la base del proceso de involuci—n senil, pero tambiŽn hipertr—ficas y/o hiperactivas debidas a la adaptaci—n neuronal, con aumento de sinapsis recibidas y/o sinapsis producidas por sus axones o bien que posean una mayor capacidad de producci—n de neurotransmisores, mensajeros extracelulares, receptores o molŽculas espec’ficas de la funci—n sin‡ptica. En general, no parecen existir alteraciones estructurales muy importantes de neuronas ni tampoco de las cŽlulas gliales acompa–antes (astrogliales y microgliales) ni de los vasos sangu’neos. Los individuos cuyos cerebros tienen estas caracter’sticas, no presentaban alteraciones muy importantes o globales de las funciones cognoscitivas y comportamentales; es decir, no padec’an demencia cuya caracter’stica, segœn la OMS (25), es Òla pŽrdida de mœltiples –todas- funciones cognoscitivas como son la memoria-s-, el pensamiento abstracto, el juicio, ÉÓ). S—lo en algunos casos se apreciaban ligeros deteriores en memoria, lenguaje, c‡lculo, etc.
Por el contrario, existen individuos seniles que manifiestan un grado variable de demencia (de leve a grave), con alteraciones importantes de todas las funciones cognoscitivas, aunque no todos los deterioros cognoscitivos se hayan iniciado simult‡neamente ni su progresi—n curse en paralelo. El estudio del cerebro de estos individuos muestra que, adem‡s de las alteraciones antes mencionadas del cerebro senil ÒnormalÓ, aparecen lesiones o cambios aberrantes en las neuronas y en las cŽlulas gliales. No s—lo se trata de una Òexageraci—nÓ del deterioro que consideramos normal sino que nos encontramos en presencia de nuevos elementos que consideramos patol—gicos (neuropatol—gicos) dentro y fuera de las cŽlulas (Òovillos neurofibrilaresÓ y Òplacas amiloidesÓ, en especial). Hablamos entonces que ha existido una neurodegeneraci—n o involuci—n neurodegenerativa que se manifiesta cl’nicamente en vida con demencia. Se trata de un Òenvejecimiento senil patol—gicoÓ por contraposici—n al anteriormente rese–ado, el Òenvejecimiento senil normal o fisiol—gicoÓ.
Alois Alzheimer, en 1906-7 (26), fue el primero en describir en el cerebro de una mujer que hab’a padecido demencia, una serie de alteraciones neuropatol—gicas (luego denominados ovillos y placas) que aunque inicialmente consider— como signos de senilidad precoz, luego describi— como signos de una enfermedad nueva o senilidad patol—gica frente la senilidad Ònormal de la mayor’a de los individuosÓ. Esto fue as’ confirmado por Kraepellin en 1910 (27) y posteriormente avalado por la investigaci—n cient’fica b‡sica y cl’nica. A lo largo de los a–os han ido evolucionando muchos de los conceptos sobre la Enfermedad de Alzheimer, pero esta idea de que se trata de un envejecimiento cerebral patol—gico, permanece inalterable.
De la imposibilidad de estudiar en profundidad y con los mismos mŽtodos el cerebro de los humanos vivos y el de los ya fallecidos, tanto de individuos con senilidad normal como patol—gica (individuos que hab’an padecido demencia), surge el concepto cl‡sico dual de la enfermedad, cl’nico en vida y neuropatol—gico post-mortem. Estos conceptos Òcl‡sicosÓ (de la Žpoca de Alzheimer) se mantienen durante muchos a–os y son la base de las descripciones ÒmodernasÓ de la enfermedad tales como se recogen en la CIE-10 de la OMS (1960) (25) y en el manual de Diagn—stico Estad’stico (DMS-III, DMS-IV y DMS-V) de la Academia de Patolog’a Americana (1960, 1970 y 2014) (28, 29), donde se marcan pautas para el diagn—stico. Diversos estudios de consenso establecen protocolos de diagn—stico, tanto pruebas neuropsicol—gicas desarrolladas exprofeso para caracterizar con mayor precisi—n la demencia en la cl’nica, como estudios anatomopatol—gicos pormenorizados para tipificar y cuantificar las lesiones de los cerebros post-mortem (30, 31). El diagn—stico en vivo se lleva a cabo cuando existe un cuadro demencial de comienzo insidioso y deterioro lento con ausencia de datos cl’nicos sugerentes de enfermad cerebral o sistŽmica que den raz—n de la demencia (Cuadro I) (25). Es decir, se realiza un diagn—stico de presunci—n por exclusi—n de otra posible patolog’a, neurodegenerativa o no. La confirmaci—n post-mortem del diagn—stico, tambiŽn ante la ausencia de signos neuropatol—gicos patognom—nicos, se hace de manera estad’stica, cuando los tipos y la abundancia de lesiones segœn un estudio estandarizado nos indica, con un alto ’ndice de probabilidad, que existe Žsta y no otra enfermedad (30, 31).
CUADRO I
GLOSARIO DE DEFINICIONES SOBRE SITUACIONES Y PROCESOS FISIOPATOLîGICOS CEREBRALES Y COGNOSCITIVOS EN LA SENILIDAD Y PAUTAS DIAGNîSTICAS GENERALES. SENILIDAD FISIOLîGICA: Proceso en el que se presentan alteraciones leves en algunas ‡reas cognoscitivas (memorias, c‡lculo, juicio, etc., sin llegar a presentar un cuadro de demencia), comportamentales, sensitivas y motoras que no repercuten de manera importante en la vida del sujeto. Existen alteraciones morfofuncionales involutivas pero no neuropatolog’a en sentido cl‡sico. SENILIDAD PATOLîGICA: Proceso en el que se presentan de manera progresiva alteraciones importantes de casi todas las ‡reas cognoscitivas, llegando a presentar un cuadro de demencia, con alteraciones graves comportamentales, sensitivas y motoras que repercuten de manera trascendente en la vida del sujeto, haciŽndole totalmente dependiente. Existen alteraciones neuropatol—gicas en sentido cl‡sico. Se asimila a Enfermedad de Alzheimer por la mayor’a de autores. DEMENCIA (CIE-10) (25): ÒS’ndrome debido a una enfermedad del cerebro, generalmente de naturaleza cr—nica y progresiva, en la que hay dŽficits de mœltiples funciones corticales superiores, entre ellas la memoria, el pensamiento, la comprensi—n, el c‡lculo, la capacidad de aprendizaje, el lenguaje y el juicioÓ Interfiere en la realizaci—n de las actividades de la vida diaria del individuo hasta llegar a hacerlo totalmente dependiente ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (SENILIDAD PATOLîGICA). DEFINICIîN CLçSICA DE LA EA Y SU DIAGNîSTICO (CIE-10) (25): -(Definici—n basada en estudios post-mortem del cerebro) ÒEnfermedad degenerativa cerebral primaria, de etiolog’a desconocida que presenta rasgos neuropatol—gicos y neuroqu’micos caracter’sticosÓ - (Definici—n dign—stica in vivo). Proceso caracterizado por: * Cuadro demencial * Comienzo insidioso y deterioro lento * Ausencia de datos cl’nicos sugerentes de enfermedad cerebral o sistŽmica * Ausencia de inicio apoplŽjico, sœbito o con signos neuropatol—gicos focales Repercute de manera importante en la vida del sujeto, interfiriendo en su vida profesional y social y al no poder llevar a cabo las actividades de la vida diaria le hacen dependiente (DMS III-V tiene criterios diagn—sticos similares aunque les conceda diferente valoraci—n) (28, 29) NUEVAS DEFINICIONES DEL COMPLEJO EA Y SU DIAGNîSTICO (Dubois y cols, 2007;2010) (5, 6). Enfermedad de Alzheimer Entidad cl’nico biol—gica que comprende varias fases sin y con s’ntomas de demencia hasta llegar a la situaci—n que se corresponde con la EA cl‡sica. Para su diagn—stico se requiere cambios cognoscitivos (memoria) y presencia de ÒmarcadoresÓ de EA (betamiloide, tau y fosfo-tau en LCR; retenci—n de trazadores de amiloide en PET cerebral; atrofia temporal en RM cerebral; alteraciones metab—licas como captaci—n de 18 Fluorodeoxiglucosa en PET; etc.). Pueden existir formas fenot’picamente t’picas y at’picas de EA. Comprende la EA prod—mica y la demencia EA. EA prodr—mica (o estadio de Òpredemencia EAÓ) Fase temprana de la demencia EA que presenta: 1) s’ntomas de alteraci—n cognoscitiva (especialmente pŽrdida de memoria de origen hipoc‡mpico), pero sin entidad suficiente para diagnosticar demencia y sin interferir en la realizaci—n de actividades de la vida diaria y 2) alteraciones de los biomarcadores EA. Fase precl’nica de la EA Largo per’odo asintom‡tico de la EA, te—ricamente desde que se produce la primera lesi—n cerebral tipo Alzheimer en un individuo normal hasta que se presentan s’ntomas de alteraci—n cognoscitiva. Comprende dos estadios: ÒEstadio Asintom‡tico de la EAÓ o Ò Estadio de alto riesgo para padecer EAÓ. Se podr’a identificar demostrando amiloidosis cerebral (p.e., mediante PET con el complejo Pittsburg) o alteraciones ÒEAÓ en LCR. ÒEA Presintom‡ticaÓ. Periodo previo a la EA sintom‡tica con posibles signos de cambio. S—lo podr’a diagnosticarse con certeza en EAs familiares con mutaciones dominantes. Demencia EA Fase de la EA en la que los trastornos cognoscitivos en el ‡rea de la memoria y otras ‡reas son tan graves que interfieren con la vida social y laboral y la realizaci—n de las actividades de la vida diaria (existe un diagn—stico claro de demencia). EA t’pica El fenotipo m‡s comœn de EA, caracterizado por pŽrdida progresiva de la memoria epis—dica, que es dominante, y a la que se asocian progresivamente pŽrdidas en otras ‡reas (ejecutivas, del lenguaje, visuales, etc). EAs at’picas Fenotipos cl’nicos poco corrientes, de un curso cl’nico an—malo comparado con la EA t’pica. Son entidades descritas en los œltimos a–os, algunas mal definidas. Se pueden se–alar: afasia primaria progresiva, afasia logopŽnica, EA frontal, atrofia cortical posterior. El diagn—stico de EA at’pica precisa de la demostraci—n de alteraciones en biomarcadores EA. EA mixta Concurrencia de EA t’pica con evidencias de neuroimagen o bioqu’micas de otros procesos com—rbidos como Enfermedad Cerebrovascular o Enfermedad de Cuerpos de Lewy. Patolog’a Alzheimer. Individuos sin demencia con alteraciones neuropatol—gicas EA (dep—sitos de amiloide y tau). Alteraci—n (o deterioro) cognoscitivo leve (MCI, Òmild cognitive impairementÓ). Alteraciones cognoscitivas leves, que no interfieren en la vida diaria, sin causa aparente (se diagnostica tambiŽn por exclusi—n). No presenta caracter’sticas cl’nicas para el diagn—stico de EA ni tiene alteraciones de los marcadores EA. Puede llegar a presentar EA en un plazo de 3-5 a–os. |
En los œltimos a–os, los resultados de la investigaci—n cl’nica, neurobioqu’mica celular y molecular, y neuropatol—gica, han venido a revolucionar los conceptos sobre la EA de tal manera que se considera la enfermedad como un proceso neurodegenerativo que se inicia mucho antes de que se pueda diagnosticar la demencia en el aspecto cl’nico, justo cuando se inician las lesiones de los circuitos neuronales (la denominada EA prodr—mica) (Cuadro I) (5, 6). El problema reside en que tampoco es todav’a posible detectar los cambios morfofuncionales cerebrales con la tecnolog’a actual. Adem‡s, se considera que existen unas fases en las que sin existir toda v’a la demencia, ya se pueden detectar alteraciones cognoscitivas previas a la demencia, especialmente el deterioro cognitivo leve (5-7).
TambiŽn, como resultado de estas nuevas investigaciones de los œltimos diez a–os, se han venido descubriendo nuevas entidades de envejecimiento cerebral que, aunque ser’an minoritarias frente a las dos principales, tienen un gran interŽs por su posible implicaci—n en ellas. Por un lado parecen existir individuos que se sitœan en ‡mbitos cl’nicos entre la demencia y la inexistencia de demencia durante muchos a–os y los escasos estudios anatomopatol—gicos que se han realizado con sus cerebros post-morten han mostrado diversidad en el grado de anomal’as EA, sin poderse afirmar si eran situaciones patol—gicas que podr’an situarse en la fase prodr—mica de la EA, o bien entidades ÒnuevasÓ distintas a la involuci—n fisiol—gica normal y a la EA (32). Por otro lado, se han encontrado cerebros de dementes Òcl’nicamente EAÓ con alteraciones neuropatol—gicas que no se corresponden con la patolog’a t’pica de la EA (EA at’pica) (Figura 2). Existen casos sin la t’pica presencia y distribuci—n de placas y de ovillos neurofibrilares o con la presencia de otro tipo de alteraciones muy marcadas (33, 34). En este œltimo caso, en los œltimos a–os se ha impuesto la tendencia a segregar estas entidades en nuevas en enfermedades seniles que cursan con demencia que se situar’an entre la enfermedad de Alzheimer (t’pica y at’picas) y otras neurodegeneraciones seniles no Alzheimer como la enfermedad de Creutzfeld-Jakob (pri—nica) o el Parkinson-demencia. La demencia frontotemporal, la demencia de cuerpos de Lewy y la atrofia hipoc‡mpica son ejemplos de ello (33-36).
Figura 2. Senilidad fisiol—gica y senilidad patol—gica del cerebro. Existen dos distintas maneras de considerar el desarrollo de estos dos procesos de envejecimiento: 1) Por una parte se puede pensar que existe una involuci—n senil que no conduce a la demencia y donde existen, adem‡s, signos de adaptaci—n neuronal, glial y vascular que compensan muchos de los dŽficits morfofuncionales que se producen con la edad; mientras que por otra parte existe una involuci—n que conduce a la demencia y donde predomina la neurodegeneraci—n, lo que denominamos Enfermedad de Alzheimer t’pica (EA). Al lado de este proceso degenerativo se sitœan otros procesos m‡s o menos relacionadas (EAs at’picas), que tambiŽn cursan con demencias graves, y otros procesos con alteraciones cognoscitivas leves pero que nunca llegar‡n a recibir el diagn—stico de demencia (MCI; alteraciones cognoscitivas leves). 2) Por el contrario, se puede considerar que todos los individuos sufren un proceso de degeneraci—n cerebral continuado (ÒcontinuumÓ) en el que se transita desde un estadio involutivo senil benigno, sin demencia, hasta la demencia tipo EA m‡s grave pasando por etapas de predemencia con alteraciones morfofuncionales cada vez m‡s graves.
3. ÀExiste un continuum entre la involuci—n senil normal o fisiol—gica y la involuci—n senil patol—gica tipo Alzheimer?
En la introducci—n se apuntaba la gran importancia pr‡ctica de conocer si existe una continuidad entre la senilidad normal y la patol—gica en base a que la demencia t’pica de la segunda plantea graves problemas sanitarios y sociales. Pero tambiŽn, te—rica y pr‡cticamente, ser’a de enorme importancia para entender la patogenia y desarrollar terapŽuticas para las diferentes involuciones seniles del cerebro. Conocer los mecanismos que condicionan un paso tan grande de la normalidad a la anormalidad senil en caso de que existiese, ser’a de una gran ayuda para atender a los humanos en su proceso de envejecimiento. Una de las cuestiones m‡s polŽmicas en este tema es la existencia o no de s’ntomas o signos Òpatognom—nicosÓ de EA, es decir que sean indubitadamente indicativos de que un enfermo padezca Alzheimer (o hab’a padecido, en el caso de estudios post-mortem de los cerebros) porque no aparecen en el caso de los ancianos ÒnormalesÓ.
Se ha dado el nombre de continuum al te—rico desarrollo evolutivo (involutivo) que lleva desde una ÒnormalidadÓ morfofuncional del cerebro a una ÒanormalidadÓ (Òo situaci—n patol—gicaÓ) del mismo (37-40) (Figura 2). Es decir, el continuum fisiopatol—gico equivale en el plano cl’nico al avance evolutivo del deterioro cognoscitivo que conduce desde la normalidad a la demencia (Figura 2). Por supuesto, los inicios de este continuum y las posibles etapas (fases o gravedad de la demencia) por las que discurre el avance del deterioro son tan imprecisos como los tŽrminos de ÒnormalidadÓ, ÒanormalidadÓ, Òdeterioro o alteraci—n leve, moderado, grave, severoÓ, etc., que se emplean en lenguaje mŽdico y quedan en la mayor’a de los casos a criterio del juicio cl’nico-diagn—stico del profesional a cargo del enfermo. En el mundo anglosaj—n, bien representado por el DMS III/IV/V, se intenta llegar a diagn—sticos m‡s objetivos a travŽs del an‡lisis estad’stico de los resultados de las pruebas, especialmente las neuropsicol—gicas (cognoscitivo-comportamentales), que nos se–alan los Òpuntos de corteÓ para separar los individuos Ònormales de los anormalesÓ o los situados en una fase u otra m‡s avanzada de la demencia (Figura 3). Estos puntos de corte se definen por consenso y, en realidad, no establecen con exactitud un diagn—stico sino que indican una probabilidad del mismo que el futuro seguimiento del enfermo, o su estudio post-mortem, se encargar‡ de confirmar.
Lo que s’ avala el estudio cl’nico del deterioro cognoscitivo de las poblaciones, con muestras suficientemente grandes y representativas, es que, con la aplicaci—n de cualquier prueba neuropsicol—gica mensurable, la representaci—n gr‡fica corresponder‡ a una curva de progresi—n o regresi—n continuada, lo que parece confirmar el continuum en el deterioro cognoscitivo (Figura 3).
La confirmaci—n morfofuncional (neuropatol—gica, histoqu’mica, bioqu’mica celular y molecular, genŽtica) de la existencia del continuum es un tema de intenso debate aunque poco estudiado en s’ mismo. Aunque algunos aspectos se tratar‡n m‡s adelante conviene ya se–alar las grandes discrepancias de opini—n al respecto basados tanto en los resultados obtenidos con distintas tŽcnicas como en la interpretaci—n de resultados empleando las mismas tŽcnicas, adem‡s de la absoluta imprecisi—n morfofuncional de definir cualquier fase o estadio que te—ricamente se presupone que existe desde la ÒnormalidadÓ absoluta hasta la patolog’a de la EA terminal.
Figura 3.- Los atributos de ÒnormalÓ y Òanormal/patol—gicoÓ que se asignan a los individuos o a los cerebros post-mortem que se estudian var’an segœn los criterios que se apliquen. El Òpunto de corteÓ entre los dos posibles atributos normal/patol—gico que se puede aplicar a una poblaci—n en un estudio determinar‡ el porcentaje de casos con uno u otro diagn—stico. En el esquema se ejemplifica esto en una gr‡fica donde se representa la puntuaci—n de una poblaci—n en una prueba neuropsicol—gica te—rica donde se pretende determinar el grado de demencia (normal o patol—gico) en base al nœmero de aciertos en las pruebas que se le realizan. Dependiendo de que el Òpunto de corteÓ (puntuaci—n, que se ha acordado por consenso, para diferenciar los individuos normales de los patol—gicos) sea m‡s o menos exigente, variar‡ el porcentaje de casos diagnosticados como patol—gicos.
Tomemos como ejemplo los dos principales tipos de lesiones Òcaracter’sticasÓ de EA conocidas desde la Žpoca de Alzheimer, los ovillos neurofibrilares (acumulaciones intraneuronales de prote’na Tau, especialmente altamente fosforilada) y los dep—sitos amiloideos extracelulares de diferente morfolog’a y composici—n. En primer lugar, al no ser estas lesiones Òespec’ficasÓ de la EA (ya se dijo que no son patognom—nicas) el diagn—stico EA no puede establecerse por la sencilla demostraci—n de su existencia por cualquier mŽtodo, sino por la densidad de estas lesiones en regiones preestablecidas del cerebro. En segundo lugar, se ha demostrado que en muchos cerebros ÒnormalesÓ (los ÒcontrolesÓ en los estudios sobre la EA), sin sintomatolog’a de demencia, exist’an muchas alteraciones neuropatol—gicas se–alados como caracter’sticas de EA y por tanto se ha recurrido a fijar criterios diagn—sticos basados en el ÒnœmeroÓ y no en el Òtipo de lesiones. Por ello ha sido necesario que se definieran protocolos de diagn—stico, en reuniones de consenso de expertos, para ÒasegurarÓ la mayor probabilidad de acierto diagn—stico. En estos protocolos se acuerda el tipo de tŽcnica a utilizar en el diagn—stico (impregnaciones met‡licas tipo Bielschowsky, plata-metenamina o Gallyas; reacciones inmunohistoqu’micas contra prote’na tau/tau-fosforilada y beta-amiloide; reacciones especiales con colorantes como tioflavina-S o Rojo Congo), el tipo de lesi—n a considerar o cuantificar (especialmente los distintos tipos de Òneuritas distr—ficasÓ - prolongaciones ax—nicas o dendr’ticas neuronales an—malas - con dep—sitos alterados de prote’na tau, as’ como las diferentes ÒplacasÓ amiloideas con o sin ÒcoreÓ denso, con corona o no de neuritas distr—ficas y los acœmulos de amiloide difuso. Figura 4), el nœmero de estas lesiones presentes en regiones seleccionadas del cerebro, y las regiones que deben seleccionarse para el estudio (corteza prefrontal, parietal y temporal; hipocampo; corteza cingulada; etc.) (30, 31, 41). A mayor abundamiento, los protocolos diagn—sticos incluyen tambiŽn como factor importante de correcci—n a la edad, lo que supone una aceptaci—n de que con el avance de la edad aparecen lesiones patol—gicas aunque no sean indicativos de demencia o EA. Pues bien, a pesar de todos los avances de la investigaci—n, todav’a no se ha definido con exactitud cu‡les son las cascadas de acontecimientos neuropatol—gicos en el transcurso del deterioro cognoscitivo cl’nicamente detectable ni que acontecimientos podr’an marcar una fase determinada de este deterioro que se corresponda con la cl’nica (10-12, 42, 43). Es decir, la progresi—n del deterioro cognoscitivo a travŽs de un continuum no ha podido ser confirmada o negada por los estudios neuropatol—gicas ya que no existe una clara y total correlaci—n cl’nico-patol—gica del avance de la enfermedad. Los m‡s prometedores estudios llevados a cabo por Braak y Braak (44) mostraron que exist’a una secuencia congruente de progresi—n neuropatol—gica de la EA con las caracter’sticas del deterioro cognoscitivo: la aparici—n de neuronas con ovillos neurofibrilares (Tau/Tau-fosforilado inmunopositivos) en el cerebro segu’a una secuencia definida de seis fases de progresi—n espacial (grados I a VI de Braak y Braak) (Figura 5) conforme avanzada el grado de demencia, aunque no se pudiera predecir in vivo el grado Braak y Braak por estudios neuropsicol—gicos. Por el contrario, a pesar de que la teor’a amiloidea de la EA ha sido la que goza y ha gozado de mayores defensores y seguidores, nunca se ha podido demostrar una correlaci—n cl’nico-patol—gica entre el grado de demencia y la existencia de tipo y/o nœmero o localizaci—n de lesiones amiloideas (45, 46). As’ mismo, cada vez est‡ mejor documentado como cerebros de individuos ÒcontrolÓ, ÒsanosÓ o Òno dementesÓ, presentan caracter’sticas ÒanormalesÓ en el estudio de muchos par‡metros morfofuncionales (47, 48).
Figura 4a.- Alteraciones morfofuncionales seniles comunes en la involuci—n cerebral senil fisiol—gica y patol—gica. De manera general puede decirse que existe pŽrdida neuronal y distrofia (o signos genŽricos de envejecimiento celular) de las cŽlulas remanentes. En A y B se muestra una laminilla cerebelosa adulta y senil, respectivamente, donde se aprecia la pŽrdida de neuronas de Purkinje (P) y de los granos (cg), as’ como las alteraciones distr—ficas de las cŽlulas supervivientes, especialmente en las cŽlulas de Purkinje que, al Microscopio Electr—nico, evidencian (D) acumulaci—n de lipofuscina, zonas de pŽrdida de organoides como Ret’culo Endopl‡smico Rugoso y mitocondrias (*) y disminuci—n de sinapsis (→). TambiŽn sufren cambios, generalmente hipertr—ficos o distr—ficos (gliosis) las cŽlulas astrogliales (C, con aumento de prolongaciones) y microgliales (E, con aumento de lipofuscina). Los vasos sangu’neos (en F, se observa la pared de un vaso normal), tambiŽn sufren involuci—n y muestran alteraciones como engrosamiento de la membrana basal (H) o signos de acumulaci—n de substancias de desecho (G, acumulaciones lip’dicas).
Los criterios diagn—sticos han ido variando a lo largo de los a–os en parte por la aparici—n de tŽcnicas m‡s espec’ficas para la demostraci—n de prote’nas amiloideas y tau y en parte, lo que es m‡s importante en esta revisi—n, porque han ido variando los conceptos sobre la EA (5, 6). Todo ello nos sitœa tambiŽn en la indefinici—n del inicio del presumible continuum fisiopatol—gico senilidad normal - EA. Otros tipos de cambios morfofuncionales que pueden observarse en cerebros normales o patol—gicos se tratar‡n a continuaci—n.
Figura 4b. Alteraciones neuropatol—gicas t’picas del envejecimiento patol—gico / Enfermedad Alzheimer. A-F. Dep—sitos amiloides en ÒplacaÓ. A, C y E, impregnaciones met‡licas (Bielschowsky), y B, D y F, inmunotinciones con anticuerpos antiamiloideos. Dep—sitos estructurados de diferente tipo en corteza frontal: en A y B, placas con ÒcoreÓ y corona amiloide que con la impregnaci—n met‡lica permite visualizar una gran cantidad de ÒneuritasÓ distr—ficas que no se observan con la inmunotinci—n por no contener amiloide, pero s’ dep—sitos de prote’na tau aberrante. En C y D, placas multilobuladas con condensaciones de amiloide y otras masas no bien tipificadas. En E y F, Òplacas difusasÓ de amiloide de contenido granular y l’mites poco precisos (Òmasas algodonosasÓ). En G(gyrusdentatus) y H (corteza prefrontal) se muestran otros tipos de dep—sitos amiloideos no estructurados, o ÒdifusosÓ, en el neuropilo, as’ como dep—sitos intraneuronales. Todos estos tipos de dep—sitos diferentes parecen se–alar la existencia de diferentes v’as de generaci—n de neuropatolog’a amiloidea en el hombre durante el envejecimiento patol—gico, aunque la demencia EA se la v’a final comœn (43). En J, se muestran los ovillos neurofibrilares en dos neuronas y ÒneuritasÓ distr—ficas en una placa amiloidea. En I, se observan cŽlulas de microgl’a (te–idas mediante inmunorreacci—n frente al ant’geno CD45) cuyas prolongaciones discurren por el neuropilo dela corteza parietal y penetran en las placas amiloideas. En K y L, se observan astrocitos hiperreactivos contra prote’na glialacid—fila (signo de astrogliosis) en neuropilo de la corteza prefrontal. Su relaci—n con las ÒplacasÓ amiloideas (marcadas con c’rculos) es variable, observ‡ndose una ÒcoronaÓ glial en K que no existe en la placa de la imagen L.
El tŽrmino de continuum ha sido muy utilizado en el entorno de la EA para referirse a patogenia, evoluci—n cl’nica, atenci—n al enfermo, etc., (49, 50) ya que esta enfermedad o s’ndrome se caracteriza por la Òprogresi—nÓ de su curso evolutivo-involutivo que se manifiesta tanto porque a los s’ntomas iniciales en algunas ‡reas cognoscitivas se han agregado dŽficits de otras ‡reas hasta una completa involuci—n de las funciones cognoscitivo-comportamentales, como porque los dŽficits de todas las ‡reas progresan lentamente aunque de manera independiente. La CIE-10 considera que el diagn—stico de EA se debe emitir s—lo despuŽs de un per’odo de seis meses en el que se compruebe que la supuesta EA ha progresado desde el grado de demencia cuantificado en el primer estudio cl’nico.
Figura 5.- Distribuci—n del patr—n de los cambios neurofibrilares (ovillos neurofibrilares y neuritas en neuropilo). Se diferencian seis estadios. En los estadios I y II las lesiones est‡n pr‡cticamente confinadas a la regi—n transentorrinal. Los estadios III y IV, tambiŽn llamados l’mbicos, presentan importantes alteraciones en la corteza l’mbica. Los estadios V y VI muestran alteraciones ÒisocorticalesÓ. (Modificado de ref. 44).
4. Similitudes y diferencias entre la involuci—n senil cerebral normal y patol—gica
Si la existencia o no de alteraciones neuropatol—gicas (dep—sitos de amiloide, dep—sitos de prote’na Tau an—mala en somas -ovillos neurofibrilares- o dendritas distr—ficas -neuritas) es un importante (aunque impreciso) hecho para concluir si un cerebro es ÒnormalÓ o ÒanormalÓ, los cambios morfofuncionales que se presentan conforme avanza la edad son fundamentales tanto para entender la fisiopatolog’a del envejecimiento como para analizar si existe una posible continuidad o secuencia de presentaci—n y evoluci—n de alteraciones entre el cerebro senil normal y el patol—gico.
CUADRO II
PRINCIPALES SIMILITUDES Y DIFERENCIAS DE ALTERACIONES ENTRE SENILIDAD NORMAL Y PATOLîGICA (50-70, 90-118) SIMILITUDES - DISTROFIA Y ATROFIA NEURONALES - PƒRDIDA NEURONAL, APOPTOSIS - LIPOFUSCINOSIS Y ALTERACIONES DE ORGANOIDES NEURONALES - DISMINUCIîN DE SINAPSIS Y NEUROTRANSMISIîN - FENîMENOS (NEURO)INFLAMATORIOS Y ESTRƒS OXIDATIVO - DISMINUCIîN DE SISTEMAS DEFENSIVOS - DISMINUCIîN DE SISTEMAS ADAPTATIVOS - INVOLUCIîN DE SISTEMAS DE ACTIVACIîN/REGULACIîN DE LOS NòCLEOS BASALOCORTICALES Y RETICULARES TRONCOENCEFçLICOS (COLINƒRGICOS, ADRENƒRGICOS, DOPAMINƒRGICOS, SEROTONINƒRGICOS) - INVOLUCIîN DE SISTEMAS TRîFICOS (NGF, BDNF) - AUMENTO DE SISTEMAS DE INVOLUCIîN Y MUERTE NEURONAL (CITOQUINAS, CASPASAS, PROTEêNAS PRO-APOTîTICAS) - ALTERACIONES DE CELULAS GLIALES y VASOS SANGUêNEOS DIFERENCIAS - ACUMULACIONES PROTEICAS (DEPîSITOS DE AMILOIDE - PLACAS, AMILOIDE DIFUSO Y AMILOIDE PERIVASCULAR-, DEPîSITOS DE PROTEêNA TAU -OVILLOS NEUROFIBRILARES Y NEURITAS DISTRîFICAS-, ACUMULACIONES DE SINUCLEêNA, UBIQUITINA, etc) - PƒRDIDAS COGNOSCITIVAS (DEMENCIA) y TRANSTORNOS COMPORTAMENTALES - PRESENCIA DE ISOFORMAS PATOLîGICAS DE GENES RELACIONADOS CON LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (dominantes: APP, Presenilinas 1 y 2; de susceptibilidad: APOE-4, CR1, ABCA-7, CD2AP, É, m‡s de 200) |
En el Cuadro II se muestran algunos de los cambios m‡s llamativos que se han descrito en humanos seniles con o sin demencia. Frente a una larga lista de similitudes se marcan una peque–a relaci—n de diferencias: acumulaciones proteicas amiloideas, ovillos neurofibrilares y neuritas distr—ficas Tau-inmunopositivas, dep—sitos de alfa-sinucleina; isoformas especiales de algunos genes de susceptibilidad. Sin embargo, estas diferencias, como ya se ha dicho, no son per se patognom—nicas de senilidad patol—gica/EA ya que ninguna es espec’fica de un tipo de cerebro patol—gico: en bastantes cerebros seniles ÒnormalesÓ desde el punto de vista del deterioro cognoscitivo, aparecen dep—sitos de amiloide y/o Tau (51, 52) y, por otra parte, en demencias no EA existen tambiŽn alteraciones que se consideraban hasta hace poco caracter’sticas de la EA, como los dep—sitos relacionados con la prote’na Tau existentes en todas las tauopat’as o taupat’as (35, 36). ònicamente en la EA familiar existen genes espec’ficos cuyas isoformas condicionan la aparici—n de la enfermedad demencial (Cuadro II) pues en la EA espor‡dica, muchos genes de susceptibilidad (APOE,) presentan isoformas que propician la aparici—n de demencia pero sin que se pueda precisar la fecha de comienzo, curso o intensidad de la patolog’a (53, 54). Pero se puede decir que el cuadro neuropatol—gico del cerebro senil patol—gico es similar al descrito en la mayor’a de los libros sobre la EA y en las introducciones de los trabajos de investigaci—n sobre esta enfermedad, donde se menciona la alta densidad de dep—sitos de amiloide y tau, la involuci—n del sistema colinŽrgico basalocortical, la astrogliosis y microgliosis, el aumento del estrŽs oxidativo y de los elementos celulares y moleculares del proceso neroinflamatorio, la pŽrdida o disfunci—n de las sinapsis y la involuci—n de los sistemas neurotr—ficos/adaptativos frente al incremento de los sistemas de disfunci—n/muerte celular (25, 41, 44, 55-60).
Todas las alteraciones comunes a los dos procesos de envejecimiento (y a las entidades de envejecimiento en el l’mite demencia/no demencia y de EAs at’picas), existen en mayor o menor intensidad en cada proceso (aunque con mayor gravedad en la EA), pero no puede establecerse un nivel o tipo caracter’stico de involuci—n/adaptaci—n senil fisiol—gica o de neurodegeneraci—n patol—gica en ninguno de ellos de una manera objetiva ni con certeza absoluta. Entre estas alteraciones comunes se encuentran: pŽrdida neuronal m‡s o menos acusada en distintas regiones corticales, subcorticales y troncoencef‡licas, disfunciones de sistemas basalocorticales, signos de apoptosis neuronal y elevaci—n de sus marcadores- caspasas, prote’nas pro-apopt—ticas-, lisis de organoides subcelulares, acumulaci—n de lipofuscina, alteraciones de la gl’a (astrogliosis y microgliosis) y de los vasos (acumulaciones de substancias en lisosomas secundarios, engrosamiento de endotelio y membrana basal, esclerosis y trombosis vascular) (61-64). Hay que se–alar que no todas las alteraciones se presentan en todos los centros nerviosos y que hay regiones, como el cerebelo y la corteza occipital, que parecen ser las menos vulnerables, muestran pocas diferencias involutivas, mientras otras ponen de manifiesto grandes diferencias de involuci—n senil entre los cerebros seniles normales y patol—gicos, precisamente en las regiones m‡s castigadas en la EA (hipocampo, cortex prefrontal, estructuras l’mbicas, nœcleos basalocorticales) (25, 30, 31, 65). Aunque de una manera m‡s te—rica que cient’ficamente comprobada, da la impresi—n de que sobre un substrato de cambios morfofuncionales moleculares y celulares se van desarrollando cambios patol—gicos conforme disminuyen los mecanismos de defensa del organismo y del propio CNS as’ como disminuyen los mecanismos de adaptaci—n de las neuronas ante los insultos externos e internos (Figura 6) (66).
Las conexiones sin‡pticas disminuyen en gran nœmero de circuitos, sin embargo, la pŽrdida de conexiones no se corresponde con la pŽrdida o disfunci—n de neuronas: en el envejecimiento senil fisiol—gico existe una importante neosinaptogŽnesis que suple la pŽrdida de neuronas (Figura 1) (24, 66). Como ejemplo puede citarse la proliferaci—n de terminales ax—nicos en hipocampo a partir de fibras remanentes y la neoformaci—n de espinas dendr’ticas en las neuronas supervivientes para reforzar la conectividad (fen—meno similar al logrado experimentalmente en el aprendizaje y con entrenamientos tanto en animales j—venes como seniles - 23, 24) (Figura 1).
Figura 6.- Esquema que intenta resumir los posibles cambios generales acaecidos en el cerebro para propiciar el desarrollo de patolog’a durante la senilidad. El cerebro (sus neuronas y sus cŽlulas gliales) poseen sistemas y mecanismos de defensa frente a las agresiones externas e internas que evitan cambios morfofuncionales en el mismo y mecanismos de adaptaci—n para prevenir la involuci—n senil. Conforme avanza la edad disminuye la defensa y la adaptaci—n con lo que se producen cambios morfol—gicos en neuronas y circuitos neuronales que son la manifestaci—n de la degeneraci—n senil. Si los agentes t—xicos en infecciosos, externos e internos rompen las barreras de defensa y adaptaci—n, se desarrolla una involuci—n patol—gica
Los sistemas neurotransmisores tambiŽn presentan alteraciones seniles, fisiol—gicas y patol—gicas. En general existe una menor involuci—n en la s’ntesis de receptores que de neurotransmisores, lo que es de utilidad en los posibles tratamientos con agonistas, siendo especialmente vulnerables los de las neuronas reticulares basalocorticales (colinŽrgicos, adrenŽrgicos, dopaminŽrgicos y serotoninŽrgicos) (67) (Figura 7). La involuci—n colinŽrgica se ha invocado tanto para fundamentar la Òdisfunci—n geri‡tricaÓ (especialmente centrada en alteraciones de la memoria que no se corresponden con un cuadro de demencia - 61) como para explicar la EA. La teor’a colinŽrgica de la EA es la base del tratamiento anticolinester‡sico de la enfermedad (61, 68, 69), que junto a la memantina, bloqueante de receptores NMDA para glutamato, son los œnicos tratamientos aprobados en la actualidad contra la EA (70). La disfunci—n colinŽrgica puede basarse en uno o varios de los siguientes problemas: a) pŽrdida o disfunci—n de las neuronas de los nœcleos colinŽrgicos basalo corticales (septum, banda diagonal de Broca, nucleus basalis mognocellularis o nœcleo de Meynert de los primates, incluido el hombre – Figura 7, 8); b) disminuci—n o disfunci—n de los axones terminales corticales que hacen disminuir la acetilcolina que mantiene el nivel —ptimo de excitaci—n de las neuronas corticales; c) disminuci—n del sistema neurotr—fico espec’fico NGF (Ònerve growth factorÓ) que mantiene el funcionamiento y hace responder correctamente al sistema colinŽrgico basalocortical (Figuras 7, 8). Esta involuci—n colinŽrgica parece manifestarse con una intensidad leve a moderada en el envejecimiento fisiol—gico y con una intensidad moderada-grave en el envejecimiento patol—gico EA. En el Cuadro III y en la Figura 9, se muestran las variaciones de distintos par‡metros morfol—gicos bioqu’micos e histoqu’micos del sistema colinŽrgico basalocortical en varias situaciones (desde el envejecimiento fisiol—gico a la EA terminal).
Respecto a la posible paradoja existente entre suponer que en el envejecimiento (fisiol—gico o patol—gico/EA) ocurre una bajada de neurotransmisi—n glutamatŽrgica, y emplear como tratamiento de la EA el bloqueo de receptores tipo NMDA para glutamato con el fin de limitar la funcionalidad de una parte de este complejo sistema de neurotransmisi—n, hay que decir que todav’a quedan muchas cuestiones que aclarar sobre la posible implicaci—n de la neurotoxicidad del glutamato, absoluta o relativa en ciertas regiones del SNC, en el origen y la progresi—n del envejecimiento y la EA as’ como de los beneficios y del mecanismo de acci—n del medicamento memantina, aunque haya sido internacionalmente aprobado para su uso cl’nico. Podr’a ocurrir que el bloqueo de los receptores NMDA, aunque empeorando la neurotransmisi—n glutamatŽrgica en ciertos circuitos, mejorara la concentraci—n intracelular de calcio, que puede llegar a ser neurot—xica, al impedir el paso del cati—n a su travŽs cuando se activan por el glutamato.
Para la mayor’a de las investigadores, lo que caracterizar’a al envejecimiento patol—gico (EA) ser’a la especial intensidad de las alteraciones junto a determinadas combinaciones de alteraciones, pero s—lo en regiones espec’ficas y tipos concretos de neuronas. Especialmente significativo es el caso de la corteza entorrinal donde parece que se producen los primeros cambios en la EA (etapa I de Baak y Braak – 44. Figura 5). Aparecen aqu’ los primeros ovillos neurofibrilares en las neuronas piramidales, y se detectan disminuciones del nœmero de neuronas y del espesor de la corteza con diferentes tŽcnicas in vivo e in vitro (47, 48, 71, 72). Ciertos estudios funcionales parecen indicar que disminuye tambiŽn la conectividad sin‡ptica y el flujo de la informaci—n a este nivel (72).
Uno de los œltimos y m‡s importante estudios para probar la hip—tesis del continuum senilidad fisiol—gica - enfermedad de Alzheimer (EA) tanto cl’nica como neuropatol—gicamente se llev— a cabo en 2012 analizando 2.083 cerebros del National Alzheimer Coordinating Center obtenidos en autopsias desde 2005 a 2012 (55).
CUADRO III
Solo en 853 casos existi— una buena correlaci—n entre los datos demogr‡ficos y neuropatol—gicos y la valoraci—n de la demencia mediante las pruebas del mŽtodo Clinical Rating-Sum of Boxes (CDR-SB). Tanto las placas neur’ticas como los ovillos neurofibrilares predijeron de modo independiente el grado de demencia obtenido por la aplicaci—n del CDR. Pero tambiŽn se asocian de forma independiente con el grado de deterioro cognoscitivo la enfermedad grave de peque–o vaso sangu’neo, severa la angiopat’a amiloide grave y la esclerosis del hipocampo. Por el contrario, la educaci—n recibida se mostr— como un factor protector independiente fuerte contra deficiencias cognoscitivas. La causa de la demencia leve a moderada continœa siendo incierta en el 14% de los pacientes. Estos datos indican que las placas y los ovillos neurofibrilares contribuyen independientemente al deterioro cognoscitivo, pero que otras enfermedades, como las vasculares, simult‡neamente modifican la patolog’a y que, tambiŽn puede modificarse la expresi—n cl’nica, p. e., con la educaci—n recibida. Por lo tanto, mœltiples etiolog’as concomitantes pueden inducir un da–o cerebral con senilidad patol—gica pero siguen mostrando incertidumbre sobre la existencia del continuum bas‡ndose s—lo en las correlaciones cl’nico-patol—gicas entre demencia y presencia de ovillos neurofibrilares y placas.
Figura 7.- Esquema donde se representan los sistemas basalocorticales y troncoencef‡licos activadores que inervan la corteza cerebral del hombre (regiones sombreadas en gris): S= nœcleos colinŽrgicos del septum que inervan, principalmente, el hipocampo; B= nœcleos colinŽrgicos de la Banda Diagonal de Broca que inervan las ‡reas l’mbicas del cerebro; nM= nœcleo de Meynert en los primates (equivalente al Nucleus Basalis Magnocellularis del resto de los mam’feros, donde residen los cuerpos de las neuronas colinŽrgicas que inervan el cortex cerebral); LC = locus coeruleus, donde se asientan las neuronas noradrenŽrgicas que inervan la corteza; SN= substancia negra y TV= substantia Tegmental Ventralis, donde se asientan las neuronas dopaminŽrgicas que inervan la corteza.
Figura 8.- Sistema ColinŽrgico basalocortical. Se recogen aqu’ diversos esquemas de los autores. En A, se representan los nœcleos colinŽrgicos de la figura 7 (Septum, Banda Diagonal de Broca, Nœcleo de Meynert) y una neurona colinŽrgica tipo con su soma en los nœcleos basalocorticales (4) donde se sintetizan las enzimas colinŽrgicas CAT (colinacetiltransferasa), AChE (acetilcolinesterasa) que se transportan por el ax—n (3) hasta los terminales corticales (2) donde sintetiza y libera acetilcolina que actœa sobres las neuronas colinoceptivas (1) para mantener un estado de activaci—n que facilite las respuestas —ptimas. Estas neuronas corticales, as’ como las cŽlulas astrogliales, sintetizan y liberan la neurotrofina NGF que es reconocida, captada y transportada retr—gradamente por el ax—n (3) hasta el cuerpo neuronal, d—nde actœa sobre el nœcleo de la neurona para activar la s’ntesis de la mayor’a de los enzimas y receptores del sistema colinŽrgico que se transportan a los terminales corticales. En B, se muestra con mayor detalle el sistema colinŽrgico cortical donde juegan un importante papel los receptores colinŽrgicos nicotinŽrgicos (N) y muscar’nicos (M), tanto presin‡pticos como postsin‡pticos, que sirven tanto para activar las neuronas corticales como para regular la s’ntesis, liberaci—n, acci—n, destrucci—n de acetilcolina y la recaptaci—n de colina. La colina es captada desde los capilares o de los espacios interneuronales tras la destrucci—n de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa y muchos terminales colinŽrgicos est‡n regulados en su funcionamiento por otros terminales aminŽrgicos. En C, se ampl’a el esquema sobre la Òinervaci—n colinŽrgica basalocorticalÓ mostrando la enorme complejidad de la misma. Las fibras colinŽrgicas (ACh; ACh aferente) liberan acetilcolina especialmente en varicosidades Òno sin‡pticasÓ difundiendo entre las membranas neuronales (2 neurotransmisi—n de ÒvolumenÓ o Òno sin‡pticaÓ, posiblemente un 80% de la acetilcolina sintetizada) y actœa sobre los receptores nicotinŽrgicos situados sobre dendritas y ramas de neuronas corticales en zonas no sin‡pticas (modificando las propiedades de estas neuronas), sobre interneuronas reguladoras y fibras aferentes no colinŽrgicas de la corteza y sobre cŽlulas gliales. Otro porcentaje de acetilcolina se libera en terminales sin‡pticas que activan receptores colinŽrgicos nicotinŽrgicos y muscar’nicos. El conjunto abarca mecanismos muy complejos y sofisticados que mantienen las neuronas corticales en —ptimo estado de respuesta y producen en las mismas las modificaciones necesarias para llevar a cabo los complejos funciones que son necesarios en las funciones cognoscitivas. Estos sistemas degeneran durante la involuci—n senil. En D, se observa una neurona colinŽrgica hipertr—fica, superviviente y aislada, mantenida por sus mecanismos de adaptaci—n en una regi—n del nœcleo de Meynert de un individuo con Alzheimer terminal (tinci—n, acetilcolinesterasa).
Figura 9.- Esquema sobre la evoluci—n de los par‡metros morfofuncionales en la teor’a colinŽrgica de la senilidad y de la enfermedad de Alzheimer. Se representan algunas de los m‡s importantes que relacionan la supervivencia y/o funcionalidad de la neuronas colinŽrgicas basalocorticales y del sistema NGF- neurotr—fico que las mantiene con la posible evoluci—n de la demencia Alzheimer desde la senilidad fisiol—gica (SENIL) al Alzheimer terminal (EA grave) pasando por el deterioro cognoscitivo leve (MCI) y el Alzheimer leve. A partir de la EA parece descender el nœmero y/o funci—n de las neuronas colinŽrgicas del nœcleo de Meynert (nbM) aunque aumentar los marcadores del acto celular (indicio de degeneraci—n neuronal) y la producci—n de pro NGF cortical (posible marcador de muerte celular) ya desde el inicio de la senilidad. La disfunci—n colinŽrgica se ofrec’a en una disminuci—n de s’ntesis de colinacetiltranferasa (ChAT) productora de acetilcolina y receptores para el NGF (TrkA y p 75NTR) en el nbM. En la senilidad fisiol—gica y MCI parece que los mecanismos de adaptaci—n mantienen el nivel de ChAT en hipocampo (HpCAT). El NGF cortical y los receptores p75NTR para NGF corticales en la senilidad patol—gica/EA pueden o no sufrir disminuciones pero parece que el sistema colinŽrgico ya no mantiene funcionantes a las cŽlulas. +/-= resultados de valormuy variable en diferentes estudios; += resultados muy repetitivos en la literatura cient’fica. Comparar con el Cuadro III. (referencias 61, 66-70, 119, 120).
5. Estudios que pueden aclarar la existencia o no del continuum fisiopatol—gico en el envejecimiento cerebral
La respuesta definitiva a esta controversia vendr‡ dada por el conjunto de los resultados de estudios multidisciplinares en cerebros de diferentes edades y situaciones fisiol—gicas y patol—gicas, en especial: a) controles seniles normales, b) Òcentenarios Ò humanos, c) casos que puedan ser considerados prototipos de patolog’as intermedias entre la senilidad normal y la patol—gica. Pero tambiŽn ser‡ de gran ayuda estudios sobre el proceso de envejecimiento en: d) la evoluci—n de los mam’feros (especialmente en los primates no humanos) y e) modelos experimentales donde se induce una patolog’a Alzheimer, especialmente en ratones transgŽnicos con patolog’a Alzheimer.
a) Controles seniles ÒnormalesÓ.
En todos los estudios sobre envejecimiento patol—gico/EA se incluye un grupo control ÒnormalÓ de referencia. Este grupo control se ÒseleccionaÓ de tal manera que se descarta cualquier s’ntoma o signo de posible patolog’a por lo que muchas veces no representa el estado morfofuncional real del cerebro senil humano sino de grupos de individuos con especial resistencia a la involuci—n senil. Adem‡s, el m’nimo porcentaje de donaciones de cerebros o de voluntarios ÒsanosÓ en los estudios cl’nicos hace que sea bastante dif’cil llevar a cabo estudios con suficiente nœmero de individuos para establecer te—ricas fases del proceso de involuci—n. Sin embargo, en los pocos casos en que se ha podido analizar un nœmero significativo de individuos o de cerebros seniles ÒnormalesÓ sin demencia se ha apreciado un gran nœmero de subconjuntos con muy diferente grado de alteraciones morfofuncionales que podr’an ser totalmente calificadas de ÒanormalesÓ o Òpatol—gicasÓ segœn determinados criterios (47, 48). En un trabajo de recopilaci—n de datos sobre pacientes Òcontrol normalÓ del Berkley Aging Cohort (BAC) y del Alzheimer«s Disease Neuroimagen Iniciative (ADNI) (48), entre el 15 y el 20% de los casos ten’an coeficientes ÒanormalesÓ (EA) en par‡metros como el espesor de la corteza cerebral, la captaci—n de fluoro-deoxiglucosa (FDG-PET) y el volumen del hipocampo. Por el contrario, entre un 10 y un 25% de casos EA ten’an cifras de Òcerebro normalÓ en espesor de la corteza o consumo de glucosa, pero nunca presentaban valores normales de volumen hipoc‡mpico (Figura 10). TambiŽn estudios nuestros y de otros autores se–alan porcentajes altos de ÒnormalidadÓ neuropatol—gica en enfermos con demencia y de ÒanormalidadÓ en individuos no dementes (Figura 10). El estudio pormenorizado de estos individuos y/o cerebros post-mortem pod’an darnos las claves de cu‡les son los cambios morfol—gicos y funcionales, y los mecanismos que los propician, en la transici—n del posible cerebro senil normal al patol—gico (continuum). Con ellas, podr’a pensarse en desarrollar estrategias preventivas contra la neurodegeneraci—n desde la senilidad normal.
b) ÒCentenariosÓ humanos.
El Òenvejecimiento saludableÓ se aprecia en un elevado porcentaje de ÒcentenariosÓ (personas de m‡s de 90, 95 — 100 a–os segœn diversos estudios) en diversas regiones del mundo. Aunque el porcentaje de estas personas mayores con funciones cerebrales muy conservados no es el mismo en todas las regiones, en todos los pa’ses existen bastantes casos, aunque parecen m‡s llamativas las cifras de regiones con menores ’ndices de supervivencia (islas del Caribe, Asia, Europa del Este). Algunos estudios, aunque sobre un nœmero no significativo de casos, sobre estos individuos viejos (Òold-oldÓ o Òvery oldÓ) y sus cerebros han encontrado alteraciones patol—gicas, aunque no muy intensas, en personas que no presentaban una clara sintomatolog’a de demencia.
Figura 10.- Porcentajes de cerebros ÒnormalesÓ y ÒanormalesÓ en diversos estudios, segœn los criterios actuales de consenso relativos a diversos par‡metros tanto en grupos control senil normal como en grupos de senilidad patol—gica Alzheimer. Los grupos referenciados son los casos cl’nicos (ref. 48) de ÒBerkleyAgingCohortÓ (BAC) (72 casos) y ÒAlzheimer«s Disease Neuroimaging InitiativeÓ (ADN) (286 casos) y los cerebros post-morten estudiados por los autores (155 casos). Los par‡metros analizados son espesor de la corteza mediante resonancia magnŽtica, consumo dedeoxiglucosa mediante tomograf’a de emisi—n de positrones (PET), volumen hipocampal mediante resonancia magnŽtica y neuropatolog’a Alzheimer segœn criterios de CERAD.
Esto parece confirmar que la presencia de alteraciones seniles que podr’amos denominar patol—gicas no es indicativa de neurodegeneraci—n o involuci—n patol—gica/EA y avala tambiŽn las resoluciones de consenso sobre la necesidad de que exista una clara densidad de alteraciones patol—gicas en el cerebro para un diagn—stico de ÒanormalidadÓ o patolog’a EA. Sin embargo, nos deja sin precisar cu‡les deben ser los l’mites exactos para separar la ÒnormalidadÓ de la ÒanormalidadÓ porque no se han podido resolver los fundamentos de los cambios y de sus repercusiones. As’ mismo, es de resaltar que en las personas mayores de 80 a–os que evolucionan hacia la EA (con signos de demencia), los cambios patol—gicos que se producen son menos graves que los de aquellos que inician la progresi—n hacia la EA en edades m‡s tempranas, hacia los 65 a–os (73). En las pruebas neuropsicol—gicas se muestran menos ÒanormalesÓ en las funciones ejecutivas mentales, en la atenci—n y velocidad de procesamiento de la informaci—n y en la memoria inmediata. As’ mismo, la disminuci—n del espesor de la corteza en diversas regiones del cerebro (c—rtex cingulado, l—bulos parietal y temporal) no se aprecian diferencias frente a los ancianos ÒnormalesÓ. Todo esto hace que, a los niveles de discriminaci—n diagn—stica actuales, sea muy dif’cil encontrar diferencias para la emisi—n de un diagn—stico de senilidad patol—gica/EA leve-inicial, pareciendo que existe una gran imbricaci—n entre la situaci—n morfofuncional de los cerebros ÒnormalesÓ y Òpatol—gicosÓ iniciales en los individuos mayores de 80 a–os.
c) Te—ricos estad’os patol—gicos intermedios entre senilidad fisiol—gica y patol—gica/EA.
Los nuevos conceptos sobre la EA asumen la existencia de un envejecimiento patol—gico/EA que se inicia mucho antes de que aparezcan los primeros s’ntomas de demencia (EA prodr—mica) (5, 6). El comienzo y las primeras fases de este proceso de envejecimiento es bastante dif’cil de precisar con las tŽcnicas actuales ya que no disponemos de biomarcadores espec’ficos de EA, ni centrales ni perifŽricos, ni tampoco la tecnolog’a para detectar algunos de esos posibles biomarcadores. Las tŽcnicas de neuroimagen m‡s avanzadas (p.e., la deposici—n de amiloide mediante la tŽcnica de la Tomograf’a de Emisi—n de Positrones –PET- que usa el compuesto de Pittsburg para unirse a estos dep—sitos -74, 75-, o la disminuci—n del volumen o del espesor de la corteza o de determinadas regiones del SNC, especialmente el hipocampo y el l—bulo temporal, detectada con Resonancia MagnŽtica nuclear -RNM) no pueden visualizarnos o cuantificarnos los primeros cambios cerebrales, pues precisan que se sobrepase el l’mite de discriminaci—n. Por ahora, Žste se sitœa siempre en fases intermedias-avanzadas del proceso de envejecimiento patol—gico, cuando ya la sintomatolog’a de demencia ha propiciado un diagn—stico de EA leve/inicial. Por otra parte, se dispone de pocos cerebros de adultos ÒnormalesÓ de entre 30 y 60 a–os para su estudio y muy pocos de ellos se utilizan para detectar cambios sugerentes de degeneraci—n o involuci—n senil para que pueda concluirse de manera firme si existe un inicio hacia la senilidad patol—gica desde la madurez del estado adulto o bien desde la involuci—n cerebral senil normal. En esta situaci—n, la investigaci—n de individuos o de cerebros que puedan ser definidos como pertenecientes a entidades patol—gicas intermedias entre la ÒnormalidadÓ del adulto y la EA terminal, es de importancia capital. De momento s—lo una entidad, la Òalteraci—n (o deterioro) cognoscitivo (o cognitivo) leveÓ (ACL o DCL) (Òmild cognitive impairementÓ), parece estar ya asentada con criterios muy bien definidos para su diagn—stico y con definiciones bastante precisas de las alteraciones cognoscitivo/comportamentales y de algunos de los cambios en marcadores proteicos y de estrŽs oxidativo (7, 8). Esta entidad parece que un plazo de tres a cinco (o diez, segœn algunos otros autores) a–os evoluciona a EA, por lo que puede ser considerada como una fase intermedia de la involuci—n patol—gica EA (8, 9).
Otros estadios intermedios en este curso patol—gico (o EA prodr—mica o EA asintom‡tica) todav’a no han sido bien determinados, pero deben ser investigados aquellos subgrupos de personas que puedan aislarse de alguna manera clara cuando se hacen pruebas neuropsicol—gicas en los estudios epidemiol—gicos. En todas las pruebas neuropsicol—gicas se fijan Òpuntos de corteÓ, generalmente por consenso entre expertos para delimitar los individuos ÒnormalesÓ frente a los ÒanormalesÓ de la poblaci—n estudiada. Estos puntos de corte deber’an ser revisados en profundidad para definir las subpoblaciones a estudiar y lograr avances en la patogenia del envejecimiento patol—gico.
d) Envejecimiento en la evoluci—n de los mam’feros, especialmente de los primates no humanos.
Se ha dicho repetidamente que el problema m‡s grave en el estudio de la EA es que no existe ningœn mam’fero que padezca EA de manera espont‡nea o inducida. Esta cl‡sica aseveraci—n ya no es totalmente cierta en la actualidad ya que existen algunos Òmodelos AlzheimerÓ en mam’feros que pueden ayudar a esclarecer el problema del envejecimiento normal y patol—gico/EA en el humano. Especialmente consideraremos en esta revisi—n dos modelos: uno natural, los primates no humanos, y otro experimental, los modelos transgŽnicos con neuropatolog’a alzhŽimer (tratados a continuaci—n).
Aunque la prote’na precursora de amiloide, APP, es una prote’na ancestral de membrana que aparece evolutivamente en los primeros eucariotas y cuya funci—n sigue sin estar clara (incluyendo su posible actuaci—n como canal i—nico, como prote’na fijadora de metales como cobre, o de calcio, o como proteasa), no se presenta como fuente de patolog’a hasta los mam’feros, especialmente de manera totalmente cierta en el hombre (76, 77). Adem‡s, a pesar de que su metabolismo por la v’as ÒamiloidogŽnicaÓ y Òno amiloidogŽnicaÓ (dependiente de la catabolizaci—n por la beta-secretasa o BACE- beta-site APP cleaving enzyme-, o por la alfa-secretasa) (78) existe ya en casi todas las especies de mam’feros, pr‡cticamente no aparecen dep—sitos amiloideos en cerebros seniles m‡s que en los primates. Son excepcionales los casos recogidos en la literatura de animales con amiloidosis cerebrales (oso polar, conejo), sin embargo muchas especies de primates de diferente grado de evoluci—n (prosimios, simios del nuevo mundo y simios del viejo mundo) han mostrado la formaci—n de amiloide insoluble y su acumulaci—n en placas estructuradas, en forma difusa en el neuropilo y en dep—sitos perivasculares – congofilia vascular- siempre que hayan sobrevivido en cautiverio o semilibertad, con cuidados especiales, el nœmero de a–os suficiente para llegar a su ÒancianidadÓ (76, 77). El porcentaje de simios ancianos con acumulaci—n de amiloide var’a grandemente segœn las especies (o las colonias de una especie estudiada: desde muy pocos individuos (<5%) hasta pr‡cticamente todos, siendo, adem‡s, bastante controvertido el tipo y disposici—n de los dep—sitos, su relaci—n con la amiloidosis humana en al EA y su relaci—n con las alteraciones comportamentales propias de cada especie durante la fase senil.
Existen pocos estudios realizados de manera comparativa cognoscitiva/comportamental en vida y morfofuncional post-mortem para obtener conclusiones ya definitivas sobre envejecimiento normal y patol—gico, pero s’ se tiene la certeza de que es un campo de estudio de gran relevancia para ello (76, 77, 79-81).
En algunos Macacus rhesus o Macacus fascicularis - macaco cangrejero o de cola larga-, estudiado por nuestro equipo de investigaci—n, alrededor del 30% de los individuos que sobrepasan los 20 a–os de edad, presentan un s’ndrome cerebral neurodegenerativo muy acusado, similar a la EA humana, con cambios comportamentales muy profundos y gran acumulaci—n de amiloide, frente al 70% del resto de individuos seniles con muy poco marcadas alteraciones neuropatol—gicas y dŽficits leves cognoscitivo-comportamentales (76, 77, 79) (Figura 11). Sin embargo, en otras especies, como el Chlorocebus aethiops - cercopiteco verde- tambiŽn de la familia macaca, empleado en el estudio de posibles vacunas contra el Alzheimer (82, 83), todos los individuos que sobrepasaban los ocho a–os presentaban alteraciones neuropatol—gicas aunque con escasa repercusi—n cognoscitiva. Los estudios parecen mostrar la posible existencia de una transici—n entre la involuci—n senil fisiol—gica y la patol—gica EA dentro de la cual ocurrir’a una fase estable sin demencia aun cuando estŽn presentes alteraciones neuropatol—gicas (77, 79).
En lo que respecta a la otra caracter’stica neuropatol—gica de la EA, la acumulaci—n cerebral de agregados de prote’na Tau en ovillos neurofibrilares y neuritas distr—ficas, especialmente la isoforma hiperfosforilizada, tambiŽn hay que rese–ar que solo la especie humana tiene un alto grado de estas alteraciones. En los primates no humanos aparecen alteraciones tau-dependientes en prosimios, pero luego desaparecen hasta llegar al hombre. En algœn caso se han descrito algunas acumulaciones muy dŽbiles tau-inmunopositivas en gorilas o chimpancŽs (79, 84) y, en nuestro caso, en macaco cangrejero (77, 79) (Figura 11). Si se consigue hacer un seguimiento cognoscitivo-comportamental, durante el tiempo necesario, de todos los individuos de una colonia de simios con suficiente poblaci—n, se podr’a comparar la diferente involuci—n senil cerebral en especies con posible patolog’a amiloide y tau (humanos, prosimios), amiloide solamente (macacos) o sin patolog’a amiloide o tau (tit’s).
Figura 11.- Neuropatolog’a Alzheimer en Macacusfasicularis (macaco congrejero o macaco de cola larga). Individuo de 36 a–os de edad con profunda involuci—n comportamental. A. Corteza prefrontal con gran densidad de placas amiloideas (inmunotinci—n con anticuerpo 6E10 intensificado con Niquel). En B se observa adem‡s de una placa de tipo difuso, otros tipos de dep—sitos amiloideos en el neuropilo (como gruesas granulaciones o microplacas de tipo ÒburnoutÓ del humano) (flecha en azul), granulaciones intracelulares en neuronas y cŽlulas gliales (flechas en negro) y amiloideperivascular (congofiliopat’a) (V). En C se observan granulaciones tau positivas (inmunotinci—n con anticuerpo clon tau-2) de distinto tama–o en neuronas y cŽlulas gliales y en prolongaciones del neurop“lo o incluidas en una placa amiloidea (A=x200; B y C = x700).
e) Modelos transgŽnicos de Alzheimer experimental.
En los œltimos a–os, la biotecnolog’a ha propiciado el uso de animales genŽticamente manipulados de tal forma que en campo de la EA podemos contar con animales experimentales que expresan isoformas aberrantes de prote’nas implicadas (betaamiloide –Figura 12-, Tau) que inducen manifestaciones patol—gicas caracter’sticas de la senilidad patol—gica/EA. Diversos ratones transgŽnicos sencillos de APP (APP; APP+PSA) y Tau, o dobles y triples transgŽnicos (85-88) muestran como en la madurez adulta o en la senilidad se forman placas amiloideas o acumulaciones de prote’na Tau. Muchos transgŽnicos tienen muy pocas alteraciones cognoscitivo-comportamentales, lo que ha servido para ÒdesacreditarÓ estos modelos en el estudio de la senilidad patol—gica/EA, pero en otras es cierto que existe un mayor deterioro senil que en los controles normales (Òwild typeÓ) (87). Aunque estos ratones se han utilizado para estudios de patogenia y efectos de posibles f‡rmacos o ÒvacunasÓ (88, 89) tambiŽn nos brindan la oportunidad de estudiar las primeras fases de aparici—n de la patogenia y mecanismos implicados en la transici—n entre la ÒnormalidadÓ y la ÒanormalidadÓ.
Figura 12.- Placas amiloideas observadas al Microscopio electr—nico con core denso en humano (A) y en rat—n trangŽnico APP+PS1. En ambos casos se observa el ÒcoreÓ central (c) formado por fibras densas de prote’na beta amilideredeadas de dendritas distr—ficas (d) y material amilideo fibrilar difuso. Existen diferencias muy notables dehidasa : 1) la tŽcnica de estudio, pues en el caso A se trata de tejido post-morten (3 horas), fijado por inmersi—n y la mayor parte de loas dendritas se han vascuolizado y destruido mientras se encuentran l‡minas ultadensas formadas por restos celulares neurovasales, gliales y aniloideas muy dif’ciles de estudio. Por el contrario en el rat—n transgŽnico se observan las neuritas con grandes cantidades de detritus celulares rodeadas de las l‡minas de amiloide puramente fibrilar-granular. 2) El tipo de amiloide, la configuraci—n del ÒcoreÓ y de la ÒcoronaÓ, las neuritas y las prolongaciones gliales tienen diferencias en las dos especies. (x6000).
6. Conclusiones
El problema te—rico de si existe o no una doble v’a de involuci—n senil del cerebro, que podemos denominar, respectivamente, hacia la senilidad fisiol—gica o ÒnormalÓ sin signos de demencia, o bien hacia la senilidad Òpatol—gicaÓ o EA que se manifiesta por la aparici—n de una demencia progresiva, tiene tambiŽn una muy importante repercusi—n pr‡ctica pues tanto la prevenci—n como la asistencia de las personas mayores depender‡n del posible nœmero de individuos afectados: bien solamente los individuos de riesgo o bien toda la poblaci—n. Los estudios ya realizados apuntan que existen caracter’sticas diferenciales muy marcadas entre los cerebros seniles m‡s decantados hacia la normalidad o hacia la EA, pero no se conoce bien el estado real de las situaciones cl’nico-patol—gicas intermedias ni los mecanismos que propician el desarrollo de la patolog’a. Existen algunos terrenos donde la investigaci—n podr’a hacer avanzar nuestros conocimientos en el envejecimiento cerebral, especialmente en el estudio pormenorizado de los individuos controles sanos de entre 30 y 60 a–os, en el de los ÒcentenariosÓ con y sin demencia y en grupos con caracter’sticas diferenciales neuropsicol—gicas que pudieran definirse en el transcurso de estudios epidemiol—gicos poblacionales (posibles estad’os intermedios de EA segœn el nuevo Òlexic—nÓ que se maneja en estos œltimos a–os). TambiŽn ser’a de gran interŽs estudiar comparativamente el envejecimiento cerebral humano con el de otras especies de mam’feros que no presentaran patolog’a amiloide o tau y con los primates que pueden presentar patolog’a amiloidea. En este œltimo sentido, los animales transgŽnicos con patolog’a inducida amiloide o/y tau tambiŽn ser’an importantes fuentes de informaci—n.
7. referencias
1. Population Reference Bureau. Cuadro de datos de la poblaci—n mundial 2012. http://www.prb.org/pdf12/2012-population-data-sheet_spanish.pdf
2. World Health Organization, AlzheimerÕs Disease International. Dementia: a public health priority. WHO (OMS); Ginebra, 2012; p 12.
3. Plassman, B.L.; Langa, K.M.; Fisher, G.G.; Heeringa, S.G.; Weir, D.R.; Ofstedal, M.B.; Burke, J.R.; Hurd, M.D.; Potter, G.G.; Rodgers, W.L.; Steffens, D.C.; Willis, R.J.; Wallace, R.B. Prevalence of Dementia in the United States: The Aging, Demographics, and Memory Study. Neuroepidemiology 29, 125–132 (2007).
4. Thies, W.; Bleiler, L. Alzheimer's Association. Alzheimer's disease facts and figures. AlzheimerÕs Dement, 9, 208-245 (2013).
5. Dubois, B.; Feldman, H. H,; Jacova, C.; Dekosky, S. T.; Barberger-Gateau, P.; Cummings, J.; Delacourte, A.; Galasko, D.; Gauthier, S.; Jicha, G.; Meguro, K.; O'brien, J.; Pasquier, F.; Robert, P.; Rossor, M.; Salloway, S.; Stern, Y.; Visser, P. J. Scheltens P. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurol 6, 734-746 (2007).
6. Dubois, B.; Feldman, H. H.; Jacova, C.; Cummings, J. L.; Dekosky, S. T.; Barberger-Gateau, P.; Delacourte, A.; Frisoni, G.; Fox, N. C.; Galasko, D.; Gauthier, S.; Hampel, H.; Jicha, G. A.; Meguro, K.; O'Brien, J.; Pasquier, F.; Robert, P.; Rossor, M.; Salloway, S.; Sarazin, M.; de Souza, L. C.; Stern, Y.; Visser, P. J.; Scheltens, P. Revising the definition of Alzheimer's disease: a new lexicon. Lancet Neurol, 9, 1118-1127 (2010).
7. Lim YY, Maruff P, Pietrzak RH, Ellis KA, Darby D, Ames D, Harrington K, Martins RN, Masters CL, Szoeke C, Savage G, Villemagne VL, Rowe CC; AIBL Research Group. Aβ and cognitive change: Examining the preclinical and prodromal stages of Alzheimer's disease. Alzheimer«s Dement (en prensa) (Feb 28. doi: S1552-5260(13)02939-7) (2014).
8. Li, S.; Okonkwo, O.; Albert, M.; Wang, M. C. Variation in variables that predict progression from MCI to AD dementia over duration of follow-up. Am J Alzheimers Dis 2, 12-28 (2013).
9. Barnes, D.E.; Cenzer, I.S.; Yaffe, K.; Ritchie, C.S.; Lee, S. J. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative; A point-based tool to predict conversion from mild cognitive impairment to probable Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2014 (Feb 1. doi: S1552-5260(13)02941-5) (2014)
10 Castellani, R.J.; Perry, G. The complexities of the pathology-pathogenesis relationship in Alzheimer disease. Biochem Pharmacol (en prensa). doi: 10.1016/j.bcp.2014.01.009 (2014).
11. Mucke, L.; Selkoe, D. J. Neurotoxicity of amyloid β-protein: synaptic and network Dysfunction; Cold Spring Harb Perspect Med; 2(7):a006338. doi: 10.1101/cshperspect.a006338 (2012).
12. Swerdlow, R. H. Alzheimer's disease pathologic cascades: who comes first, what drives what. Neurotox Res 22, 182-194 (2012).
13. De Pedro-Cuesta, J.; ViruŽs-Ortega, J.; Vega, S.; Seijo-Mart’nez, M.; Saz, P.; Rodr’guez, F.; Rodr’guez-Laso, A.; Re–Ž, R.; de las Heras, S. P.; Mateos, R.; Mart’nez-Mart’n, P.; Manubens, J. M.; Mahillo-Fernandez, I.; L—pez-Pousa, S.; Lobo, A.; Reglˆ, J.L.; Gasc—n, J.; Garc’a, F. J.; Fern‡ndez-Mart’nez, M.; Boix, R.; Bermejo-Pareja, F.; Bergareche, A.; Benito-Le—n, J.; de Arce, A.; del Barrio, J. L. 2009. Prevalence of dementia and major dementia subtypes in Spanish populations: a reanalysis of dementia prevalence surveys, 1990-2008. BMC Neurol. 9:55. doi: 10.1186/1471-2377-9-55.
14. Mar’n-Padilla, M. The Human Brain: Prenatal Development and Structure. Springer, Heidelberg, 2011.
15. Mar’n-Padilla, M. The mammalian neocortex new pyramidal neuron: a new conception. Front Neuroanat, 7, 51-63 (doi: 10.3389/fnana.2013.00051) (2014).
16. Ram—n y Cajal, S. (1911). Histologie du systŽme nerveux de lÕhomme et des vertebrŽs. Maloine, Par’s, (1911) (reedici—n CSIC, Madrid, 1952).
17. Basak, O., Taylor, V. Stem cells of the adult mammalian brain and their niche. Cell. Mol Life Sci 66, 1057–1072 (2009).
18. Sala, C.; Segal, M. Dendritic spines: the locus of structural and functional plasticity. Physiol Rev 94(1), 141-88 (2014).
19. Vitureira, N.; Goda, Y. Cell biology in neuroscience: the interplay between Hebbian and homeostatic synaptic plasticity. J Cell Biol 203, 175-186 (2013)
20. Bhalla, U. S. Multiscale Modeling and Synaptic Plasticity. Prog Mol Biol Trans Sci 123, 351–386 (2014).
21. Toledano, A. Mecanismos de adaptaci—n en el Sistema Nervioso. Su importancia en la patolog’a y la terapŽutica. Anal Real Acad Farm 65, 693-767 (1999).
22. Frol«kis, V.V.; Bezrukov, V.V. Aging of the central nervous system. Hum Physiol 4, 478-499 (1979).
23 Connor, J.R. jr.; Diamond, M.C.; Johnson A.R.E. Aging and Environmental Influences on two types of dendritic Spines in the rat occipital cortex. Experimental Neurology 70, 371-379 (1980)
24 Buell, S.; Coleman, P. Dendritic growth in the aged human brain and failure of growth in senile dementia. Science 206, 854-856 (1979).
25 Organizaci—n Mundial de la Salud. Clasificaci—n Internacional de las Enfermedades, 10¼ edici—n. (CIE-10). Cap’tulo V. Trastornos mentales y del comportamiento. Descripciones cl’nicas y pautas para el diagn—stico. Meditor, Madrid, 1993, p 63.
26. Alzheimer, A. †ber eine eigenartige erkrankung der hirnrinde. Allg Z Psychiat 64, 146-148 (1907).
27. Kraepelin, E . Psychiatrie: Ein Lehrbuch fŸr Studierende und €rzte. II. Band. Barth Verlag, Leipzig, 1910, p 21
28. American Psychiatric Association. Manual diagn—stico y estad’stico de los trastornos mentales DSM IV. Masson, Barcelona, 2002, p 149.
29. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th Edition. DSM-5. ISBN 978-0-89042-554-1 (en prensa), 2015.
30. Khachaturian; ZS. Diagnosis of AlzheimerÕs Disease. Arch Neurol 42, 1097-1105 (1985).
31 Mirra, S. S.; Heyman, A.; Mckeel, D.; Sumi, S. M.; Crain, B. J.; Brownlee, L. M.; Vogel, F. S.; Hughes, J. P.; Van Belle, G.; Berg, L. The Consortium to establish a registry for AlzheimerÕs disease (CERAD); Part II. Standardization of the neuropathologic assessment of AlzheimerÕs disease. Neurology 41, 479-486 (1991).
32. ChŽtelat, G.; Villemagne, V. L.; Pike, K. E.; Baron, J. C.; Bourgeat, P.; Jones, G.; Faux, N.G.; Ellis, K. A.; Salvado, O.; Szoeke, C.; Martins, R. N.; Ames, D.; Masters, C. L.; Rowe, C. C. Australian Imaging Biomarkers and Lifestyle Study of Ageing (AIBL) Research Group. Larger temporal volume in elderly with high versus low beta-amyloid deposition. Brain 133, 3349-3358 (2010).
33: Leuba, G.; Saini, K.; Zimmermann, V.; Giannakopoulos, P.; Bouras, C. Mild amyloid pathology in the primary visual system of nonagenarians and centenarians. Dement Geriatr Cogn Disord 12, 146-152 (2001).
34: Tolnay, M.; Calhoun, M.; Pham, H. C.; Egensperger, R.; Probst. A Low amyloid (Abeta) plaque load and relative predominance of diffuse plaques distinguish argyrophilic grain disease from Alzheimer's disease. Neuropathol Appl Neurobiol 25, 295-305 (1999).
35: Ince, P.; Irving, D.; MacArthur, F.; Perry, R. H. Quantitative neuropathological study of Alzheimer-type pathology in the hippocampus: comparison of senile dementia of Alzheimer type, senile dementia of Lewy body type, Parkinson's disease and non-demented elderly control patients. J Neurol Sci. 106,142-152 (1991).
36 Mesulam, M. M.; Weintraub, S.; Rogalski, E. J.; Wieneke, C.; Geula, C.; Bigio, E. H. Asymmetry and heterogeneity of Alzheimer's and frontotemporal pathology in primaryprogressive aphasia. Brain (en prensa) (2014).
37. Panza, F.; Frisardi, V.; Capurso, C.; D'Introno, A.; Colacicco, A. M.; Imbimbo, B. P.; Santamato, A.; Vendemiale, G.; Seripa, D.; Pilotto, A.; Capurso, A.; Solfrizzi, V.; Late-life depression, mild cognitive impairment, and dementia: possible continuum? Am J Geriatr Psychiatr 18, 98-116 (2010).
38. Wadsworth, L.P.; Lorius, N.; Donovan, N.J.; Locascio, J. J.; Rentz, D. M.; Johnson, K. A.; Sperling, R. A.; Marshall, G.A. Neuropsychiatric symptoms and global functional impairment along the Alzheimer's continuum. Dement Geriatr Cogn Disord 34, 96-111 (2012).
39. Zhang, M.; Wang, H.; Li, T.; Yu, X. Prevalence of neuropsychiatric symptoms across the declining memory continuum: an observational study in a memory clinic setting. Dement Geriatr Cogn Dis Extra 2, 200-208 (2012).
40. Rami, L.; Fortea, J.; Bosch, B.; SolŽ-PadullŽs, C.; Llad—, A.; Iranzo, A.; S‡nchez-Valle, R.; Molinuevo, J. L. Cerebrospinal fluid biomarkers and memory present distinct associations along the continuum from healthy subjects to AD patients. J Alz Dis 23, 319-26 (2011).
41. Hyman, B. T.; Phelps, C. H.; Beach, T. G.; Bigio, E. H.; Cairns, N. J.; Carrillo, M. C.; Dickson, D. W.; Duyckaerts, C.; Frosch, M. P.; Masliah, E.; Mirra, S. S.; Nelson, P. T.; Schneider, J.A.; Thal, D.R.; Thies, B.; Trojanowski, J. Q.; Vinters, H.V., Montine, T.J. National Institute on Aging-Alzheimer's Association guidelines for the neuropathologic assessment of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. Dis. 8, 1-13 (2012).
42. Town, T.; Nikolic, V.; Tan, J. The microglial "activation" continuum: from innate to adaptive responses. J Neuroinflammation 31, 2-24 (2005).
43. Thal, D. R.; RŸb, U.; Orantes, M.; Braak, H. Phases of Abeta deposition in the human brain and its relevance for the development of AD. Neurology 58, 1791-1800 (2002).
44. Braak, H.; Braak, E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol 82, 239-259 (1991).
45. Nelson, P. T.; Alafuzoff, I.; Bigio, E. H.; Bouras, C.; Braakm, H.; Cairns, N. J:, Castellani, R. J.; Crain, B. J.; Davies, P.; Del Tredici, K.; Duyckaerts, C.; Frosch, M. P.; Haroutunian, V.; HofPR.; Hulette, C.M.; Hyman, B.T.; Iwatsubo, T.; Jellinger, K. A.; Jicha, G. A.; Kšvari, E.; Kukull, W. A.; Leverenz, J. B.; Love, S.; Mackenzie, I. R.; Mann, D. M.; Masliah, E.; McKee, A. C.; Montine, T. J.; Morris, J. C.; Schneider, J. A.; Sonnen, J. A.; Thal, D. R.; Trojanowski, J. Q.; Troncoso, J. C.; Wisniewski, T.; Woltjer, R. L.; Beach, T. G. Correlation of Alzheimer disease neuropathologic changes with cognitive status: a review of the literature. J Neuropathol Exp Neurol 71, 362-381 (2012).
46. Josephs, K. A.; Whitwell, J. L.; Ahmed, Z.; Shiung, M. M.; Weigand, S. D.; Knopman, D. S.; Boeve, B. F.; Parisi, J. E.; Petersen, R. C.; Dickson, D. W.; Jack, C.R.; Jr. Beta-amyloid burden is not associated with rates of brain atrophy. Ann Neurol 63, 204-12 (2008).
47 Toga, A. W. The clinical value of large neuroimaging data sets in Alzheimer's disease. Neuroimaging Clin N Am 22, 107-118 (2012).
48. Wirth, M.; Villeneuve, S.; Haase, C. M.; Madison, C. M.; Oh, H.; Landau, S. M.; Rabinovici, G. D.; Jagust, W. J. Associations between Alzheimer disease biomarkers, neurodegeneration, and cognition in cognitively normal older people. JAMA Neurol. 70,1512-1519 (2013)
49. Panza, F.; Frisardi, V.; Capurso, C.; D'Introno, A.; Colacicco, A. M.; Chiloiro, R.; Dellegrazie; F.; Di Palo, A.; Capurso, A.; Solfrizzi, V. Effect of donepezil on the continuum of depressive symptoms, mild cognitive impairment, and progression to dementia. J Am Geriatr Soc 58, 389-390 (2010).
50. Wright, L. K.; Litaker, M.; Laraia, M. T.; DeAndrade, S. Continuum of care for Alzheimer's disease: a nurse education and counseling program. Issues Ment Health Nurs 22, 231-252 (2001).
51. Cohen, A. D.; Rabinovici, G. D.; Mathis, C. A.; Jagust, W. J.; Klunk, W. E.; Ikonomovic, M. D. Using Pittsburgh Compound B for in vivo PET imaging of fibrillar amyloid-beta. Adv Pharmacol 64, 27-81 (2012).
52. Armstrong, R. A. The interface between Alzheimer's disease, normal aging, and related disorders. Curr Aging Sci 1, 122-132 (2008).
53. Saunders, A. M.; Strittmatter, W. J.; Schmechel, D.; George-Hyslop, P. H.; Pericak-Vance, M. A.; Joo, S. H.; Rosi, B. L.; Gusella, J. F.; Crapper-MacLachlan, D. R.; Alberts, M. J. Association of apolipoprotein E allele epsilon 4 with late-onset familial and sporadic Alzheimer's disease. Neurology 43, 1467-1472 (1993).
54. Ringman, J. M.; Coppola, G. New genes and new insights from old genes: update on Alzheimer disease. Continuum (Minneap Minn) 19, 358-71 (2013).
55. Serrano-Pozo, A.; Qian, J.; Monsell, S. E.; Frosch, M. P.; Betensky, R.A.; Hyman, B. T. Examination of the clinicopathologic continuum of Alzheimer disease in the autopsy cohort of the National Alzheimer Coordinating Center. J Neuropathol Exp Neurol. 72,1182-1192 (2013).
56. Pappolla, M. A. La Neuropatolog’a y la Biolog’a Molecular de la Enfermedad de Alzheimer. En:. Neuropatholog’a. Diagn—stico y Cl’nica. Cruz-S‡nchez F.F., Ed.; Edimsa, Barcelona, 2000; p 543.
57. Penke, B.; T—th, A. M.; Fšldi, I.; Szűcs, M.; Jan‡ky, T. Intraneuronal β-amyloid and its interactions with proteins and subcellular organelles. Electrophoresis 33, 3608-3616 (2012).
58. Delacourte, A. General and dramatic glial reaction in Alzheimer brains. Neurology 40, 33-37 (1990)
59. Dickson; C., Vickers, J. C. The morphological phenotype of b-amyloid plaques and associated neuritic changes in Alzheimer's. Neuroscience 105, 99-107 (2001).
60. Wegiel, J.; Wang, K. C.; Tarnawski, M.; Lach, B. Microglia cells are the driving force in fibrillar plaque formation, whereas astrocytes are a leading factor in plague degradation. Acta Neuropathol 100, 356–364 (2000).
61. Bartus, R. T.; Dean, R. L.; 3rd, Beer, B. Lippa AS The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction. Science 30, 217(4558):408-14 (1982).
62. Mann, D. M.; Yates, P. O.; Marcyniuk, B. Alzheimer's presenile dementia, senile dementia of Alzheimer type and Down's syndrome in middle age form an age related continuum of pathological changes. Neuropathol Appl Neurobiol 10, 185-207 (1984).
63. Mecocci, P. Oxidative stress in mild cognitive impairment and Alzheimer disease: a continuum. J Alzheimers Dis. 2004 Apr;6(2):159-63.
64. Nixon, R. A.; Yang, D. S.; Lee, J. H. Neurodegenerative lysosomal disorders: a continuum from development to late age. Autophagy 4, 590-9 (2008).
65. Toledano, A.; çlvarez, MI.; Rivas, L.; Lacruz, C.; Mart’nez-Rodr’guez, R. Amyloid precursor protein in the cerebellar cortex of Alzheimer 's disease patients devoid of cerebellar §-amyloid deposits. Immunocytochemical study of five cases. J Neural Trans 106, 1151-1169 (1999).
66. Toledano, A. Hypotheses concerning the aetiology of the Alzheimer's disease. Pharmacopsychiat 21, 17-25 (1988).
67. Toledano, A.; Bentura, M. Pyritinol facilitates the recovery of cortical cholinergic deficits caused by nucleus basalis lesions J Neural Transm [P-D Section] 7, 195-209 (1994).
68. Drachman, D. A.; Leavitt, J. Human memory and the cholinergic system: relationship to aging? Arch Neurol 30, 113–121 (1974).
69. Coyle, J. T.; Price, D. L.; De Long, M. R. Alzheimer's disease: a disorder of cortical cholinergic innervation. Science 219, 1184-1190 (1983).
70. Schneider, L. S. Alzheimer disease pharmacologic treatment and treatment research. Continuum (Minneap Minn). 19, 339-357 (2013).
71. Van Hoesen, G. W.; Augustinack, J. C.; Dierking, J.; Redman, S. J.; Thangavel, R. The parahippocampal gyrus in Alzheimer's disease. Clinical and preclinical neuroanatomical correlates. Ann N Y Acad Sci 911, 254-274 (2000).
72. de Toledo-Morrell, L.; Goncharova, I.; Dickerson, B.; Wilson, R. S.; Bennett, D. A. From healthy aging to early Alzheimer's disease: in vivo detection of entorhinal cortex atrophy. Ann N Y Acad Sci 911, 240-53 (2000).
73. Stricker, N. H.;(1), Chang, Y. L.; Fennema-Notestine, C.; Delano-Wood, L.; Salmon, D. P.; Bondi, M. W.; Dale, A. M. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Distinct profiles of brain and cognitive changes in the very old with Alzheimer disease. Neurology 77, 713-21 (2011).
74. Villain, N.; ChŽtelat, G.; Grassiot, B.; Bourgeat, P.; Jones, G.; Ellis, K. A.; Ames, D.; Martins, R. N.; Eustache, F.; Salvado, O.; Masters, C. L.; Rowe, C. C.; Villemagne, V. L. AIBL Research Group. Regional dynamics of amyloid-β deposition in healthy elderly, mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: a voxelwise PiB-PET longitudinal study. Brain 135, 2126-2139 (2012).
75. Okello, A.; Koivunen, J.; Edison, P.; Archer, H. A.; Turkheimer, F. E.; NŒgren, K.; Bullock, R., Walker, Z.; Kennedy, A.; Fox, N. C.; Rossor, M. N.; Rinne, J. O.; Brooks, D. J. Conversion ofamyloid positive and negative MCI to AD over 3 years: an 11C-PIB PET study. Neurology 73, 754-760 (2009).
76. Toledano, A.; çlvarez, M. I.; L—pez-Rodr’guez, A. B.; Toledano-D’az, A.; Fern‡ndez-Verdecia, C. I. Does Alzheimer's disease exist in all primates? Alzheimer pathology in non-human primates and its pathophysiological implications (I). Neurologia 27, 354-69 (2012) [tambiŽn versi—n en espa–ol]
77. Toledano, A.; çlvarez, M. I.; L—pez-Rodr’guez, A. B.; Toledano-D’az, A.; Fern‡ndez-Verdecia, C. I. Does Alzheimer's disease exist in all primates? Alzheimer pathology in non-human primates and its pathophysiological implications (II) Neurologia. 29, 42-55 (2014) [tambiŽn versi—n en espa–ol]
78. Hardy, J.; Selkoe, D. J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science 19, 353-356 (2002).
79. Toledano, A.; çlvarez, M. I.; Carmona, P.; Toledano-D’az, A.; Fern‡ndez-Verdecia, C. I. Alzheimer pathology in non-human primates and its pathophysiological implications. En: Primates. Classification, evolution and behavior. Hughes E. F.; Hill M. Eds. Nova Sciences Pub, New York, 2012; p 71-110.
80. Bons, N.; Rieger, F.; Prudhomme, D.; Fisher, A.; Krause, K. H. Microcebus murinus: a useful primate model for human cerebral aging and AlzheimerÕs disease? Genes Brain Behav 5, 120-130 (2006).
81. Voytko, M. L.; Tinker, G. P. Cognitive function and its neural mechanism in nonhuman primate models of aging AlzheimerÕs diseases, and menopause. Front Biosci 9, 1899-1914 (2004).
82. McGuire, M. T. The St Kitts vervet (Cercopithecus aethiops). J Med Primatol 3, 285-297 (1974).
83. Lemere, C. A.; Beierschmitt, A.; Iglesias, M.; Spooner, E. T.; Bloom, J.K.; Leverone, J. F. AlzheimerÕs disease abeta vaccine reduces central nervous system abeta levels in a non-human primate, the Caribbean vervet. Am J Pathol 165, 83-97 (2004).
84. Rosen, R. F.; Farberg, A. S.; Gearing, M.; Dooyema, J.; Long, P. M.; Anderson, D. C. Tauopathy with paired helical filaments in an aged chimpanzee. J Comp Neurol 509, 259-270 (2008).
85. LaFerla, F. M.; Green, K. N. Animal models of Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med, 2 (11), a006320. doi: 10.1101/cshperspect.a006320 (2012).
86. Scheffler, K.; Stenzel, J.; Krohn, M.; Lange, C.; Hofrichter, J.; Schumacher, T.; BrŸning, T.; Plath, A. S.; Walker, L.; Pahnke, J. Determination of spatial and temporal distribution of microglia by 230nm-high-resolution, high-throughput automated analysis reveals different amyloid plaque populations in an APP/PS1 mouse model of Alzheimer's disease. Curr Alzheimer Res 8,781-788 (2011).
87. Bales, K.R. The value and limitations of transgenic mouse models used in drug discovery for Alzheimer's disease: an update. Expert Opin Drug Discov. 7, 281-297 (2012).
88. Howlett, D. R. APP transgenic mice and their application to drug discovery. Histol Histopathol 26, 1611-1632 (2011).
89. Boche, D.; Denham, N.; Holmes, C.; Nicoll, J. A. Neuropathology after active Abeta42 immunotherapy: implications for Alzheimer's disease pathogenesis. Acta Neuropathol 120, 369-384 (2010).
90. Fjell, A.; McEvoy, M.; Holland, L.; D.; Dale, A. M.; Walhovda, K. B. The AlzheimerÕs disease Neuroimaging Initiative. What is normal in normal aging? Effects of aging, amyloid and AlzheimerÕs disease on the cerebral cortex and the hippocampus. Prog Neurobiol (en prensa) (2014). http://dx.doi.org/10.1016/j.pneurobio.2014.02.004.
91. Fischer, F. U.; Wolf, D.; Scheurich, A.; Fellgiebel, A. Association of structural global brain network properties with intelligence in normal aging. PLoS One 22, 9 (2014). doi: 10.1371/journal.pone.0086258.
92. Roussotte, F. F.; Gutman, B. A.; Madsen, S. K.; Colby, J. B.; Narr, K. L.; Thompson, P. M.; Alzheimer's disease Neuroimaging Initiative (ADNI). The apolipoprotein E epsilon 4 allele is associated with ventricular expansion rate and surface morphology in dementia and normal aging. Neurobiol Aging 35, 1309-1317 (2014).
93. Mosconi, L. Glucose metabolism in normal aging and Alzheimer's disease: Methodological and physiological considerations for PET studies. Clin Trans Imaging 1, doi: 10.1007/s40336-013-0026-y (2013)..
94. Nugent, S.; Tremblay, S.; Chen, K. W.; Ayutyanont, N.; Roontiva, A.; Castellano, C. A.; Fortier, M.; Roy, M.; Courchesne-Loyer, A.; Bocti, C.; Lepage, M.; Turcotte, E.; Fulop, T.; Reiman, E. M.; Cunnane, S. C. Brain glucose and acetoacetate metabolism: a comparison of young and older adults. Neurobiol Aging 35, 1386-1395 (2014).
95. Kšvari, E.; Herrmann, F. R.; Bouras, C.; Gold, G. Amyloid deposition is decreasing in aging brains: an autopsy study of 1,599 older people. Neurology 28, 326-331 (2014)
96. Da, X.; Toledo, J. B.; Zee, J.; Wolk, D. A.; Xie, S. X.; Ou, Y.; Shacklett, A.; Parmpi, P.; Shaw, L.; Trojanowski, J. Q.; Davatzikos, C. Alzheimer's Neuroimaging Initiative. Integration and relative value of biomarkers for prediction of MCI to AD progression: Spatial patterns of brain atrophy, cognitive scores, APOE genotype and CSF biomarkers. Neuroimage Clin. 28, 164-173 (2013)
97. Madhyastha, T. M.; Grabowski, T. J. Age-related differences in the dynamic architecture of intrinsic networks. Brain Connect 30, (en prensa) (2014).
98. Toledano, A.; çlvarez M. I.; Toledano-D’az,, A. Multiple neuronal and glial mechanisms can be involved in the response to the activation of nicotinic receptors. A. In: Horizons in Neuroscience Research. Volume 3 Neural Transmissions: Characteristics, Mechanisms and Malfunctioning, Costa, A. Villalba, E. (Eds). Nova Science Publishers, Inc.; Hauppauge, NY, pp 1-34 (2011).
99. Wolf, D.; Grothe, M.; Fischer, F. U.; Heinsen, H.; Kilimann, I.; Teipel, S.; Fellgiebel, A. Association of basal forebrain volumes and cognition in normal aging. Neuropsychologia 53, 54-63 (2014).
100. Wirth, M.; Villeneuve, S.; Haase, C. M.; Madison, C. M.; Oh, H.; Landau, S. M.; Rabinovici, G. D.; Jagust, W. J. Associations between Alzheimer disease biomarkers, neurodegeneration, and cognition in cognitively normal older people. JAMA Neurol 70, 1512-1519 (2013).
101. Jack, C.R Jr.; Wiste, H. J.; Weigand, S. D.; Knopman, D. S.; Lowe, V.; Vemuri, P.; Mielke, M. M.; Jones, D.T.; Senjem, M. L.; Gunter, J. L.; Gregg, B. E.; Pankratz, V. S.; Petersen, R. C. Amyloid-first and neurodegeneration-first profiles characterize incident amyloid PET positivity. Neurology 12, 1732-1740 (2013).
102. Gold, P. E.; Newman, L. A.; Scavuzzo, C. J,; Korol, D. L. Modulation of multiple memory systems: from neurotransmitters to metabolic substrates. Hippocampus 23, 1053-1065 (2013).
103. Negash, S.; Wilson, R. S.; Leurgans, S. E.; Wolk, D. A.; Schneider, J. A.; Buchman, A. S.; Bennett, D. A.; Arnold, S. E. Resilient brain aging: characterization of discordance between Alzheimer's disease pathology and cognition. Curr Alzheimer Res 10, 844-851 (2013).
104. Shulman, J. M.; Chen, K.; Keenan, B. T.; Chibnik, L. B.; Fleisher, A.; Thiyyagura, P.; Roontiva, A.; McCabe, C.; Patsopoulos, N. A.; Corneveaux, J. J.; Yu, L.; Huentelman, M. J.; Evans, D. A.; Schneider, J. A.; Reiman, E. M.; De Jager, P. L.; Bennett, D.A. Genetic susceptibility for Alzheimer disease neuritic plaque pathology. JAMA Neurol 1, 1150-1157 (2013).
105. Cha, J.; Jo, H. J.; Kim, H. J.; Seo, S. W.; Kim, H. S.; Yoon, U., Park, H:, Na, D. L.; Lee, J. M. Functional alteration patterns of default mode networks: comparisons of normal aging, amnestic mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Eur J Neurosci 37, 1916-1924 (2013).
106. Hall, C. N.; Reynell, C.; Gesslein, B.; Hamilton, N. B.; Mishra, A.; Sutherland, B. A.; O'Farrell, F. M.; Buchan, A. M.; Lauritzen, M., Attwell, D. Capillary pericytes regulate cerebral blood flow in health and disease. Nature 26, (en prensa) (2014) doi: 10.1038/nature13165.
107. Verkhratsky, A.; Rodr’guez, J. J.; Parpura, V. Neuroglia in ageing and disease. Cell Tissue Res 21 (en prensa) (2014). doi: 10.1007/s00441-014-1814-z
108. Kilimann, I.; Grothe, M.; Heinsen, H.; Alho, E. J.; Grinberg, L.; Amaro, Jr. E.; Dos Santos, G. A.; da Silva, R. E.; Mitchell, A. J.; Frisoni, G. B.; Bokde, A. L.; Fellgiebel, A.; Filippi, M.; Hampel, H.; Klšppel, S.; Teipel, S. J. Subregional Basal Forebrain Atrophy in Alzheimer's Disease: A Multicenter Study. J Alzheimers Dis 6 (2014). doi:10.3233/JAD-132345
109. Scheff, S. W.; Neltner, J. H.; Nelson, P. T. Is synaptic loss a unique hallmark of Alzheimer's disease? Biochem Pharmacol. 9 (en prensa) (2014). doi: 10.1016/j.bcp.2013.12.028.
110. Lee, C. W.; Shih, Y. H.; Kuo, Y. M. Cerebrovascular pathology and amyloid plaque formation in Alzheimer's disease. Curr Alzheimer Res 11, 4-10 (2014).
111. Beason-Held, L. L.; Goh, J. O.; An, Y.; Kraut, M. A.; O'Brien, R. J.; Ferrucci, L.; Resnick, S. M. Changes in brain function occur years before the onset of cognitive impairment. J Neurosci 13, 18008-18014 (2013).
112. Wang, X.; Wang, W.; Li, L.; Perry, G.; Lee, H. G.; Zhu, X. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in Alzheimer's disease. Biochim Biophys Acta. (en prensa) (2013) doi: 10.1016/j.bbadis.2013.10.015.
113. Jellinger, K. A.; Attems, J. Neuropathological approaches to cerebral aging and neuroplasticity. Dialogues Clin Neurosci 15, 29-43 (2013).
114. Lefort, R.; Pozueta, J.; Shelanski, M. Cross-linking of cell surface amyloid precursor protein leads to increased β-amyloid peptide production in hippocampal neurons: implications for Alzheimer's disease. J Neurosci 32, 10674-10685 (2012).
115. Shulman, J. M.; Chibnik, L. B.; Aubin, C.; Schneider, J. A.; Bennett, D.A.; De Jager, P. L. Intermediate phenotypes identify divergent pathways to Alzheimer's disease. PLoS One 5(6), e11244 (2010). doi: 10.1371/journal.pone.0011244.
116. Oikawa, N.; Kimura, N.; Yanagisawa, K. Alzheimer-type tau pathology in advanced aged nonhuman primate brains harboring substantial amyloid deposition. Brain Res 1315, 137-149 (2010).
117. Bell, K. F.; Ducatenzeiler, A.; Ribeiro-da-Silva, A.; Duff, K.; Bennett, D. A., Cuello, A. C. The amyloid pathology progresses in a neurotransmitter-specific manner. Neurobiol Aging 27, 1644-1657 (2006).
118. Arnold, S.E.; Han, L. Y.; Clark, C. M.; Grossman, M.; Trojanowski, J. Q. Quantitative neurohistological features of frontotemporal degeneration. Neurobiol Aging 21, 913-919 (2000).
119. Toledano, A.; çlvarez M. I. Lesion-induced vertebrate models of Alzheimer Dementia. En Animal models of Dementia; Deyn, P.P.; Van Dam, D. (Eds). Humana Press; Amsterdam, 210; pp 295-345.
120. Toledano, A.; çlvarez M. I.; Toledano-D’az,, A. Diversity and variability of the nicotine effects on different brain cortical regions. Therapeutic and toxicologic implications. CNS Agents M10, 180-206 (2010).