REVISIN

Papel del tejido adiposo blanco, marrn y perivascular en las complicaciones vasculares asociadas a la obesidad

Almudena Gmez-Hernndez1,2,3, Liliana Perdomo1,2 , scar Escribano1,2, Manuel Benito1,2

1Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular, Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid, Instituto de Investigacin Sanitaria del Hospital Clnico San Carlos de Madrid (IdISSC), Espaa. 2CIBER de Diabetes Enfermedades Metablicas relacionadas, Espaa

3Corresponding author: Almudena Gmez-Hernndez, Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular, Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid, Instituto de Investigacin Sanitaria del Hospital Clnico San Carlos de Madrid (IdISSC), Espaa, Madrid-28040, Spain. Phone: 34-91-3941853; Fax: 34-91-3941779

e-mail: almudenagomez@farm.ucm.es


                                                                                                           An. Real Acad. Farm. Vol. 80, N 2 (2014), pag. 322-346

resumen

En esta revisin se valora la contribucin del tejido adiposo blanco, marrn y  perivascular a la fisiopatologa de las complicaciones metablicas y vasculares asociadas a la obesidad. Para combatir la obesidad y evitar las crecientes complicaciones metablicas y vasculares, adems de los tratamientos establecidos, hay que avanzar en el conocimiento del tejido adiposo marrn y su prometedor potencial teraputico. Dada la capacidad del tejido adiposo marrn en el gasto energtico y los efectos sobre el metabolismo lipdico y glucdico, as como su potencial resistencia a la inflamacin junto con el tejido adiposo perivascular; las nuevas perspectivas del tratamiento de la obesidad podran centrarse en el diseo de nuevos frmacos o distintos regmenes o terapias que incrementen la cantidad y funcin del tejido adiposo marrn no slo para luchar contra la obesidad sino tambin para prevenir la diabetes tipo 2 y otros desrdenes metablicos y vasculares asociados a la misma.

Palabras clave: Obesidad; Tejido adiposo marrn; Tejido adiposo blanco; Complicaciones vasculares.

abstract

This review analyzes the contribution of white, brown and perivascular adipose tissues to the pathophysiology of metabolic and vascular complications associated to obesity. To combat obesity and prevent its metabolic and vascular complications of high prevalence, in addition to conventional treatments a new insight in our knowledge of role of brown adipose tissue thermogenic function and its promising therapeutic potential in humans is much needed. Owing to the impact of brown adipose tissue on energy expenditure related to lipid and glucose metabolisms, as well as its potential resistance against inflammation together to perivascular adipose tissue, new perspectives in the obesity treatment might be focused in the design of new drugs, or different regimens or therapies, that increase the amount and activity of brown adipose tissue. These new treatments not only may contribute to combat obesity, but also prevent complications such as type 2 diabetes and other associated metabolic and vascular alterations.

Keywords: Obesity; Brown adipose tissue; White adipose tissue; Vascular complications.

1. INTRODUCciN

La obesidad es una enfermedad crnica de origen multifactorial que ha aumentado de forma considerable en los pases desarrollados en las ltimas dcadas, siendo en la actualidad una epidemia mundial (1). La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) considera obesos a aquellas personas que tengan un ndice de masa corporal (IMC) superior a 30 kg/m2 y ha estimado que en el 2015 habr 2300 millones de adultos con sobrepeso y 700 millones de obesos. Adems est aumentando de forma preocupante la obesidad infantil y as en 2010, alrededor de 40 millones de nios menores de cinco aos tenan sobrepeso (2). La obesidad se ha convertido en un problema de salud pblica no slo por el aumento de la estigmatizacin social, el problema econmico que supone o el fallo en la calidad de vida, sino tambin por el riesgo asociado que presentan dichos pacientes a desarrollar otras patologas como la diabetes tipo 2, dislipidemias, hgado graso, aterosclerosis, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, enfermedades seas y con frecuencia algunos tipos de cnceres especialmente digestivos. Esto ocurre, al menos en parte, como resultado de la resistencia a la insulina inducida por la obesidad y el hecho de que el tejido adiposo no slo sirve como reservorio de energa sino como un rgano endocrino secretor de hormonas, citoquinas y protenas que afectan a la funcionalidad de las clulas y tejidos a lo largo de todo el organismo (3).

La obesidad se acompaa de un riesgo cardiovascular elevado por la coexistencia de otros factores de riesgo, particularmente dislipemia, hipertensin, insulinorresistencia y diabetes (4). De hecho, estos factores de riesgo estn ntimamente ligados a un exceso de tejido adiposo, y ms especficamente a una particular distribucin corporal del mismo. Esta forma de distribucin de la grasa en el obeso s est claramente relacionada de manera independiente con la morbimortalidad cardiovascular a travs de un sndrome metablico aterognico (5). ste es el motivo por el que adquiere especial trascendencia clnica la medida, no slo de la cuanta total de la grasa corporal, sino de su distribucin, habida cuenta que tal distribucin tiene ms impacto en el riesgo cardiovascular que la obesidad por s misma.

Una de las alteraciones metablicas ms deletreas de la obesidad es la dislipemia que con frecuencia la acompaa y resulta altamente aterognica (6). Su patrn fenotpico habitual es la hipertrigliceridemia preprandial, la hiperlipidemia no HDL postprandial, el aumento real en la produccin de partculas densas y pequeas de LDL, as como la baja produccin de colesterol HDL.

En mamferos el tejido adiposo est compuesto al menos por dos tipos muy distintas de grasas como son el tejido adiposo blanco (WAT) y el tejido adiposo marrn o pardo (BAT) que presentan diferencias en cuanto a su morfologa, distribucin, genes y funcin. El tejido adiposo blanco es el principal reservorio de energa y libera un gran nmero de hormonas y citoquinas que modulan el metabolismo del organismo y la resistencia a la insulina (7-10). El desarrollo de la obesidad no slo depende del balance entre la ingesta y el gasto energtico sino tambin del balance entre el tejido adiposo blanco, como principal reservorio energtico, y el tejido adiposo marrn, especializado en el gasto energtico en forma de termognesis a travs de la protena mitocondrial desacoplante 1 (UCP-1). Adems el BAT podra afectar al metabolismo del organismo y alterar la sensibilidad a la insulina (11, 12) al igual que modificar la susceptibilidad a desarrollar obesidad (13).

2. Papel del Tejido Adiposo Blanco en la Obesidad y sus Complicaciones Metablicas y Vasculares Asociadas

2.1. Morfologa y distribucin del WAT. Implicacin en el riesgo cardiovascular

El adipocito del WAT tiene una forma variable, aunque clsicamente es esfrica de tamao entre 25-200 μm. Adems, tiene un ncleo perifrico y plano y un citoplasma delgado que contiene una nica gota lipdica grande que ocupa el 90% del volumen. Presenta escasas mitocondrias y un pequeo retculo endoplasmtico liso y rugoso. WAT se compone de los adipocitos que se mantienen unidos por un tejido conectivo laxo que est adecuadamente vascularizado e inervado (14). Adems de los adipocitos, WAT contiene macrfagos, leucocitos, fibroblastos, adipocitos, las clulas progenitoras y clulas endoteliales. La presencia de los fibroblastos, los macrfagos, y otros leucocitos, junto con los adipocitos, da cuenta de la gran variedad de protenas que son secretadas por WAT bajo condiciones variables. El tejido adiposo blanco est distribuido a lo largo de todo el organismo y tiene diferentes compartimentos que varan en cuanto al tamao celular del adipocito (15, 16) a la actividad metablica y a su papel potencial en la resistencia a la insulina y otras complicaciones vasculares asociadas a la obesidad (17, 18). En humanos, se diferencian dos depsitos principales de tejido adiposo blanco: el depsito subcutneo correspondiente al tejido adiposo que se localiza bajo la piel, y el depsito visceral. Hay dos tipos de tejido adiposo visceral: el mesentrico y el omental (19). El primero se encuentra envolviendo al intestino, el segundo se extiende desde la parte inferior del estmago, recubriendo el abdomen y es el que normalmente se emplea en el estudio de la grasa visceral. Hace tiempo que se sabe que el tejido adiposo visceral y el subcutneo presentan numerosas diferencias anatmicas, celulares y moleculares (20, 21); por ejemplo, la irrigacin de ambos tejidos es diferente (22), y los niveles de RNA mensajero (mRNA) de leptina en el tejido adiposo subcutneo estn incrementados respecto del visceral (20). Estos tejidos tambin son diferentes en cuanto a la capacidad de movilizacin de cidos grasos, la grasa omental es ms sensible a los efectos lipolticos de las catecolaminas y menos sensible a los efectos antilipolticos de la insulina; por tanto, este tejido tiene una mayor capacidad de movilizacin de cidos grasos que el depsito subcutneo (22, 23). Adicionalmente hay descritas numerosas diferencias entre el tejido adiposo visceral y subcutneo referentes a la secrecin de adipoquinas (24). En este sentido, una obesidad perifrica se caracteriza por una acumulacin de tejido adiposo subcutneo y es ms frecuente en mujeres. Este tipo de obesidad no se ha asociado a un mayor riesgo de sufrir patologas asociadas (25). Sin embargo, la obesidad central o abdominal es ms frecuente en hombres y consiste en una acumulacin de tejido adiposo visceral. Este tipo de obesidad se ha asociado, mediante estudios epidemiolgicos, con un mayor riesgo de sufrir enfermedades tales como resistencia a la insulina, diabetes de tipo II e hipertensin, aumentando considerablemente el riesgo cardiovascular (26).

2.2. El WAT  como reservorio de energa

En primer lugar, el tejido adiposo blanco es un rgano que constituye el mayor reservorio energtico del organismo. La energa es almacenada en los adipocitos en forma de triglicridos. La principal fuente de triglicridos procede de los quilomicrones y las protenas de muy baja densidad (VLDL) circulantes. En los humanos, el almacenamiento de los cidos grasos en el tejido adiposo depende prcticamente de la liberacin de los mismos desde las lipoprotenas por accin de la lipoprotena lipasa (LPL) (27). Tal es el protagonismo de esta enzima en el metabolismo lipdico, que se describe una accin proaterognica de la LPL, expresada por el macrfago, y una accin antiaterognica de la LPL, expresada en el tejido adiposo y msculo. Por tanto, esta enzima estara implicada en las alteraciones lipdicas de la obesidad (28). Su actividad aumenta en el perodo pospandrial y se inhibe en el ayuno y est incrementada en el tejido adiposo tanto de humanos como de animales de experimentacin obesos  (29-34). Sin embargo, la capacidad de respuesta de la LPL a la insulina y a la alimentacin en pacientes obesos est disminuida (32, 35).

Otro de los procesos metablicos que se producen en el tejido adiposo es la liplisis, donde los triglicridos almacenados en el tejido adiposo son hidrolizados a cidos grasos y glicerol. El paso limitante de la liplisis est controlado por la lipasa sensible a hormonas (HSL). Dicha hormona presenta una intensa regulacin. As, la activacin de los receptores β adrenrgicos produce un aumento de los niveles intracelulares de AMPc y estimula la fosforilacin activadora (P-Ser 552), catalizada por la protena quinasa activada por AMPc (PKA) de la HSL (36). Sin embargo, la activacin de los receptores α2 adrenrgicos, favorece la reduccin de los niveles intracelulares de AMPc, produciendo una menor activacin de PKA y por tanto, de HSL. As, las catecolaminas tienen un efecto dual sobre la liplisis, y su efecto neto depende del balance entre los receptores α2 y β adrenrgicos. Otra de las hormonas inhibidoras de la liplisis, es la insulina, que induce la activacin de PI3K y de la fosfodiesterasa III, que a su vez produce la inactivacin de AMPc. En adipocitos de pacientes obesos, la liplisis basal est aumentada y falla la liplisis estimulada por catecolamina adems de existir un descenso en la expresin de HSL (37). Se ha descrito que alteraciones en la liplisis inducidas por catecolaminas puede tener un papel importante en el desarrollo de la obesidad en humanos, as como sus complicaciones metablicas y vasculares asociadas. La capacidad lipoltica parece tener un componente hereditario, aunque tambin puede verse afectada por el propio sobrepeso y por el grado de actividad fsica (38). Asimismo, se ha descrito defectos de la HSL en familias de obesos y polimorfismos de los genes para HSL y para los receptores adrenrgicos β2 y β3 en asociacin a la obesidad humana. Los adipocitos de pacientes obesos se caracterizan por presentar niveles altos de receptores adrenrgicos α2 y un ratio elevado de receptores adrenrgicos α2/β (39). Adems, en modelos animales se ha demostrado una correlacin positiva entre el grado de obesidad y el ratio de receptores adrenrgicos α2/β (40).

2.3. El WAT como rgano endocrino

El tejido adiposo blanco no slo es un rgano de reservorio de energa sino tambin un rgano secretor de ciertas molculas que tienen una accin endocrina, paracrina y autocrina (41). Algunas de estas molculas secretadas por los adipocitos estn implicadas en la regulacin del peso corporal (leptina, adiponectina), en la respuesta inflamatoria generada localmente en una situacin de obesidad (TNF-a, IL-6 e IL-1β), en la funcin vascular (Ang II y PAI-1) o reproductora (estrgenos, entre otras).

La leptina es una hormona secretada principalmente por los adipocitos teniendo un papel relevante en la regulacin del peso corporal a travs de sus efectos  centrales, sobre el apetito y perifricos, sobre el gasto energtico (42). La concentracin de leptina circulante disminuye en condiciones de ayuno o restriccin calrica y aumenta en respuesta a la ingesta, principalmente en respuesta a glucosa (43, 44). Sin embargo, la gran mayora de pacientes obesos presentan concentraciones elevadas de leptina y estn aumentados en relacin al grado de adiposidad y de hiperinsulinemia, lo que ha llevado al concepto de leptinorresistencia (45). Esta hiperleptinemia ha sido involucrada en la insulinorresistencia del obeso a travs de alteraciones en la fosforilacin del receptor de la insulina (46). Otra de las hormonas secretadas por los adipocitos que participa en el control de la ingesta es la adiponectina (Acrp30/AdipoQ). Es una adipocitoquina implicada en la regulacin del metabolismo energtico del organismo, ya que estimula la oxidacin de cidos grasos, reduce los triglicridos plasmticos y mejora el metabolismo de la glucosa mediante un aumento de la sensibilidad a la insulina (47). En diversos estudios, se ha observado hipoadiponectinemia en pacientes con obesidad, diabetes mellitus y arteriopata coronaria (48, 49). Adems de sus propiedades antidiabetognicas, la adiponectina posee un efecto antiaterognico y tambin tiene una relacin inversa con otros factores de riesgo como la presin arterial, el colesterol total y las lipoprotenas de baja densidad (LDL) (50-53). Los estudios transversales de poblacin muestran que concentraciones bajas de adiponectina estn relacionadas con un aumento del perfil de riesgo metablico y cardiovascular (54, 55). Recientemente, se ha identificado una nueva molcula, la resistina, secretada por los adipocitos maduros y que podra ser el nexo de unin entre la obesidad y el desarrollo de resistencia a la insulina (56). En roedores parece estar clara su implicacin en la resistencia a la insulina. Sus niveles circulantes se incrementan durante la obesidad, su bloqueo mejora la homeostasis de la glucosa y su administracin ejerce un efecto negativo sobre los tejidos diana de la insulina. En humanos, sin embargo, el papel de la resistina no est ni mucho menos esclarecido, y los trabajos publicados son bastante contradictorios. Parece que esta hormona podra ejercer algn papel en la respuesta inflamatoria debido a su mayoritaria expresin en clulas mononucleares (57). Se requieren, por tanto, nuevos estudios para determinar el papel de esta molcula tanto en la obesidad como en la resistencia a la insulina.

Diversas citoquinas proinflamatorias son secretadas por distintos tipos celulares incluidos los adipocitos. Tienen una accin paracrina o autocrina en el propio tejido y participan en la respuesta inflamatoria local que se produce en los adipocitos de pacientes obesos. Se ha descrito que los niveles de TNF-a en el adipocito estn correlacionados positivamente con el tamao de los depsitos adiposos. Adems, la expresin del RNA mensajero del TNF-α est aumentada en el tejido adiposo de distintos modelos murinos de obesidad y diabetes y de pacientes obesos, relacionndose dicho aumento con el desarrollo de resistencia a la insulina (58, 59). Por un lado, el TNF-a activa la liplisis e inhibe los niveles de  LPL y GLUT-4 como un mecanismo que trata de reducir el tamao excesivo de los depsitos grasos. Sin embargo, los niveles altos de TNF-a en el tejido adiposo podra deberse a alguna de las alteraciones metablicas asociadas a la obesidad como es la resistencia a la insulina. As, el TNF-a aumenta los niveles de cidos grasos libres, reduciendo la sensibilidad a insulina, y tiene un efecto inhibidor directo en la accin de la insulina en el hgado, incrementando la produccin de glucosa heptica (60, 61). Sin embargo, las acciones biolgicas del TNF-α podra estar influenciadas por la expresin de dos receptores: p60 TNFR (TNF-R1) y p80 TNFR (TNF-R2). La expresin de TNF-R1 est positivamente correlacionada con el ndice de masa corporal y el tamao de los adipocitos, mientras que la expresin de TNF-R2 muestra asociaciones positivas con la concentracin circulante de insulina y triglicridos (62). As, interfiriendo la va de sealizacin del TNF-α se protege la resistencia a la insulina inducida por obesidad (63).  La neutralizacin del TNF-α usando un anticuerpo monoclonal reduce los niveles de glucosa del modelo murino diabtico KKAy (64) y mejora el control glicmico en pacientes con diabetes tipo 2 (65). Del mismo modo, el tratamiento con un anticuerpo anti-TNF-α durante seis semanas redujo la hiperglucemia en el ayuno, la intolerancia a la glucosa y mejor la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo blanco visceral, principalmente en el compartimento gonadal, del ratn BATIRKO de 52 semanas, que presenta un aumento de la adiposidad asociado a una lipoatrofia marrn severa. En este modelo, el tratamiento con anti-TNF-a redujo la activacin de NF-kB en ambos tejidos adiposos, y la expresin de molculas controladas por dicho factor de transcripcin  tanto en el tejido adiposo blanco gonadal, en el tejido adiposo marrn as como en la aorta. Adems, las alteraciones vasculares, como la resistencia a la insulina vascular, y disfuncin vascular fueron revertidas por el tratamiento con anti-TNF-a (66).

El angiotensingeno y el inhibidor del activador del plasmingeno (PAI-1) son molculas secretadas tambin por los adipocitos y cuya expresin gnica est aumentada en situaciones de obesidad (67, 68), teniendo un efecto deletreo sobre la funcin vascular. Adems, otro componente del sistema renina-angiotensina que tambin tiene el adipocito es la angiotensina II, que posee un efecto estimulante sobre la diferenciacin del tejido adiposo y tiene su implicacin en la regulacin de la adiposidad debido a sus acciones lipognicas (69). En relacin a la secrecin de PAI-1 por el tejido adiposo, se ha observado una mayor produccin en la grasa visceral que en la grasa subcutnea. En este sentido, los niveles de PAI-1 estaban aumentados en la obesidad central relacionndose con las alteraciones vasculares asociados a la misma (68).

2.4. Papel del WAT en la inflamacin generada en la obesidad y en las alteraciones vasculares asociadas

En una situacin de obesidad asociada a una resistencia a la insulina, tanto el exceso de dieta como la propia obesidad producen una acumulacin de lpidos en los adipocitos, inicindose un estrs en la clula y la activacin de la va de las JNK y del factor nuclear de transcripcin kB  (NF-kB) (70, 71). Estas vas de sealizacin inflamatorias regulan la fosforilacin de protenas y distintos eventos celulares transcripcionales que conducen a un aumento por parte del adipocito en la produccin de molculas proinflamatorias, incluidas el TNF-a, IL-6, leptina y resistina, de quimioquinas tales como la protena quimioatractante de monocitos (MCP-1), y de otros mediadores proaterognicos, como por ejemplo PAI-1. Molculas de adhesin endotelial (ej.: ICAM-1 y VCAM-1), y molculas quimioatractantes (ej.: CCX) se unen a integrinas y receptores de quimioquinas (CCR), respectivamente, y favorecen el reclutamiento de monocitos y otras clulas inflamatorias al tejido adiposo. Los monocitos una vez en el interior se diferencian a macrfagos y amplifican la respuesta inflamatoria produciendo muchas de las mismas citoquinas y quimioquinas inflamatorias mencionadas previamente (72) (Figura 1). Un nmero reciente de artculos han sugerido tambin que los linfocitos T podran desempear un papel importante en la produccin de citoquinas proinflamatorias y en el reclutamiento de macrfagos al tejido adiposo en obesos. Al igual que los monocitos, las clulas T que circulan a travs del organismo, infiltran los tejidos perifricos en respuesta a las seales de quimioquinas y citoquinas. El infiltrado de linfocitos precede a la poblacin de monocitos en respuesta a dieta grasa y podra proporcionar mediadores proinflamatorios que promueven el reclutamiento y la activacin de macrfagos (Figura 1). Los linfocitos T citotxicos del linaje CD8 estn muy enriquecidos en el tejido adiposo de ratones sometidos a dieta grasa, resultando consistente con el aumento significativo de clulas CD8 en pacientes obesos (73). As, ratones deficientes en CD8 fueron parcialmente resistentes a desarrollar obesidad inducida por dieta rica en grasas, mientras que la transferencia de clulas CD8 agravaba la inflamacin del tejido adiposo (73).

Figura 1.- Contribucin del tejido adiposo blanco en la obesidad y las complicaciones metablicas y vasculares asociadas. En una situacin de obesidad se produce una acumulacin de lpidos en los adipocitos, inicindose un estrs en la clula y la activacin de la va de las JNK y del NF-kB, generndose una inflamacin local en el adipocito blanco. sta puede exportarse a travs de la va portal al hgado y finalmente, a otros tejidos perifricos, como el territorio vascular donde podra producir aterosclerosis, hipertensin y resistencia vascular a la insulina.

Adems de los propios adipocitos y las clulas inflamatorias, otros tipos celulares podra participar en dicha respuesta inflamatoria. As, el tejido adiposo est vascularizado, con mltiples capilares en contacto con cada adipocito (74).  En este sentido, para la expansin de la grasa, la microcirculacin podra desempear un papel clave en la inflamacin del tejido adiposo. As, en un endotelio normal que es antiadherente, los leucocitos no se adhieren, mientras que despus de la administracin de dieta rica en grasas se ha demostrado que dicho endotelio expresa molculas de adhesin y une leucocitos (75). Las clulas endoteliales del tejido adiposo podran aumentar la expresin de protenas de adhesin, como ICAM-1, VCAM-1, E-selectina o P-selectina en respuesta a un aumento de la adiposidad y favorecer as la adhesin de clulas inflamatorias como linfocitos T y monocitos (76).

El aumento de la adiposidad no slo activa la respuesta inflamatoria en el adipocito sino tambin a travs de la va portal en el hgado (77) (Figura 1). Esto sugiere que la acumulacin lipdica en los hepatocitos o esteatosis podra inducir una respuesta inflamatoria subaguda en el hgado, que es similar a la inflamacin en el tejido adiposo que sigue a la acumulacin lipdica en el adipocito. Las molculas proinflamatorias producidas en la grasa abdominal a travs de la circulacin portal podran ser las responsables del inicio de la inflamacin heptica. Adems en el propio hepatocito graso se produce la activacin de NF-kB y un aumento de la expresin de citoquinas, incluidas el TNF-a, IL-6 e IL-1b (77). Las citoquinas proinflamatorias participan en el desarrollo de la resistencia a la insulina y activan a los macrfagos hepticos residentes llamadas clulas Kupffer. El hgado est densamente poblado por clulas Kupffer que representan aproximadamente el 5% del total de las clulas. En la obesidad con el aumento de la adiposidad no aumenta el nmero de clulas Kupffer sino su activacin (77). En el hgado, al igual que en el tejido adiposo hay distintos tipos de clulas que participan en el inflamacin y en la resistencia a la insulina a nivel local del hepatocito como son las clulas inmunes y las clulas endoteliales (78). Por tanto, los mediadores proinflamatorios y proaterognicos que son producidos por el tejido adiposo y el hgado y asociados a las clulas inmunes generan una inflamacin sistmica que produce resistencia a la insulina en el msculo esqueltico y otros tejidos perifricos. En el tejido vascular, adems de producir resistencia a la insulina vascular, podran contribuir a iniciar el proceso aterognico (79) (Figura 1).

3. Papel del Tejido Adiposo Marrn en la Obesidad y sus Complicaciones Metablicas y Vasculares Asociadas

3.1. Morfologa y distribucin del BAT

El tejido adiposo marrn est formado por adipocitos marrones y clulas progenitoras de adipocitos. As, el adipocito marrn tiene una forma poligonal con un ncleo oval y centrado en un citoplasma grande que contiene mltiples y pequeas gotas lipdicas. Posee un gran nmero de mitocondrias y un retculo endoplasmtico poco desarrollado. Adems, se encuentra altamente vascularizado e inervado (80). Originalmente, se pens que el BAT estaba presente en los seres humanos slo durante el perodo neonatal. Sin embargo, datos recientes han demostrado que los adultos conservan algunos depsitos metablicamente activos de BAT que responden al fro y a la activacin simptica del sistema nervioso. Dichos depsitos son UCP-1 positivos y son detectados por tomografa por emisin de positrones (PET). Actualmente, en humanos, el tejido adiposo marrn se ha descrito que est localizado en depsitos de la regin cervical, supraclavicular, paravertebral, mediastinal, para-artica y suprarrenal (81). Adems, tambin se han localizado pequeos grupos de adipocitos marrones en el interior del msculo esqueltico en adultos humanos (13). Por otro lado, recientes datos han mostrado que los adipocitos marrones encontrados en el interior de otros depsitos de tejido adiposo blanco no son derivados del linaje myf5, como son los clsicos adipocitos marrones del tejido interescapular de los roedores, y se denominan clulas beige (82). Dichas clulas son positivas para UCP-1, con alta capacidad respiratoria, con caractersticas de tejido adiposo blanco y marrn y con una alta sensibilidad a la hormona polipeptdica irisina (83). En este sentido, se habra mostrado previamente que la irisina secretada por el msculo esqueltico y que se incrementa con el ejercicio, induce la marronizacin del tejido adiposo blanco subcutneo. Sin embargo, esta protena tiene poco efecto en los clsicos adipocitos marrones aislados del depsito interescapular (84). Todo ello, sugiere que la respuesta a la irisina podra ser una caracterstica selectiva de las clulas beige localizadas en el interior de los depsitos de tejido adiposo blanco subcutneo.

El tejido adiposo marrn adems de estar implicado en la termognesis, recientes estudios han demostrado que pudiera estar implicado en la liberacin de triglicridos y en la utilizacin de glucosa, adems de servir como fuente de adipoquinas y poseer distinta funcin inflamatoria comparada con el tejido adiposo blanco.

3.2. La relacin de BAT con la obesidad y sus complicaciones vasculares y metablicas

La activacin del tejido adiposo marrn reduce la adiposidad y protege al ratn de la obesidad inducida por la dieta rica en grasas (85, 86). As, la prdida de la masa del tejido adiposo marrn (87), como puede ser una lipoatrofia marrn severa por una delecin del receptor de la insulina en ese tejido (66, 88), o la prdida de UCP-1 (89) confiere susceptibilidad a desarrollar obesidad en ratones. En los ltimos aos, se ha descrito que la cantidad de BAT estaba inversamente correlacionada con el ndice de masa corporal en humanos, especialmente en personas de avanzada edad (90). Adems, se ha demostrado recientemente que el tejido adiposo marrn podra proteger frente a mltiples enfermedades relacionadas con el envejecimiento (14). As, individuos con depsitos de BAT ms pequeos son ms susceptibles a acumular tejido adiposo blanco y aumentar su peso corporal y tener un mayor riesgo de desarrollar enfermedades metablicas y vasculares asociadas a dicha obesidad (85, 91).

3.3. El BAT y la termognesis

Una de la principales funciones del tejido adiposo marrn es la activacin de la termognesis a travs de la activacin de la protena desacoplante 1 (UCP-1), generando calor a partir de los cidos grasos (92). En la termognesis, el tejido adiposo marrn utiliza, en primer lugar, los lpidos almacenados como sustrato para generar calor. Esta fase temprana de la termognesis corresponde con la liberacin de norepinefrina del sistema nervioso simptico activando la liberacin de cidos grasos de las gotas de triglicridos. Algunos de estos cidos grasos activan a UCP-1. Los cidos grasos remanentes son importados a la mitocondria y all se realiza la termognesis con la disipacin de energa en forma de calor debido a la accin de UCP-1. Como el tejido adiposo marrn es un pequeo porcentaje del total del peso corporal, para mantener una termognesis sostenida es necesario importar y quemar triglicridos circulantes (93).

3.4. El BAT y el metabolismo lipdico y glucdico

El tejido adiposo marrn adems de estar implicado en la termognesis, recientes trabajos han demostrado que podra tener un papel destacado en el metabolismo lipdico y glucdico (Figura 2). En primer lugar, el tejido adiposo marrn podra estar implicado en la eliminacin de triglicridos. As, las lipoprotenas ricas en triglicridos (TRLs) transportan lpidos en la circulacin, donde una porcin de los cidos grasos puede ser liberada por la LPL (94). Otros rganos perifricos, como el tejido adiposo blanco y el msculo esqueltico captan cidos grasos, mientras que las partculas remanentes ricas en colesterol son eliminadas por el hgado (94). Adems, niveles elevados de triglicridos y de partculas remanentes ricas en colesterol, como ocurre en la dislipidemia diabtica, representan factores de riesgo para desarrollar enfermedades cardiovasculares (95-97). Se ha descrito que el aumento de la actividad del tejido adiposo marrn por exposiciones cortas al fro podra controlar el metabolismo de las TRLs en ratn, regulando la eliminacin de dichas lipoprotenas y el exceso de lpidos circulantes (93) y as disminuyendo los niveles de triglicridos y aumentado ligeramente los niveles de HDL (Figura 2). As, los cidos grasos son eficientemente introducidos en el propio tejido adiposo marrn debido a un programa metablico que empuja a las TRLs a una captacin muy eficiente de los cidos grasos. Este proceso asociado con un aumento de la expresin de VEGF (98), conduce a un incremento de la permeabilidad para las lipoprotenas, permitiendo que los triglicridos salgan de los capilares. La activacin del tejido adiposo marrn por norepinefrina no slo activa la liberacin de los cidos grasos de los triglicridos dentro del propio tejido adiposo marrn junto con una mayor produccin de VEGF, tambin aumenta la expresin de la LPL (93, 99). Por tanto, LPL degrada los triglicridos y permite que los cidos grasos puedan estar disponibles a travs de transportadores de membrana plasmtica como el CD36. Adems, se ha demostrado en humanos que la activacin de BAT por exposicin al fro, incrementa su metabolismo oxidativo, reduciendo el contenido de triglicridos y contribuyendo de forma decisiva al gasto energtico (100). Por tanto, la activacin de BAT sera capaz de corregir las hiperlipidemias y mejorar los efectos deletreos de la obesidad y la dislipidemia como pueden ser la resistencia a la insulina o el proceso aterognico. Recientemente, se ha descrito que el tejido adiposo epicrdico (EAT) podra ser un depsito de tejido adiposo marrn activo que es capaz de modificar los niveles de lpidos circulantes alterados, as aumentado los niveles de HDL y disminuyendo los niveles de triglicridos (101).

Figura 2.- Contribucin del tejido adiposo marrn en la obesidad y las complicaciones metablicas y vasculares asociadas. Una de las posibles causas que inducen el desarrollo de la obesidad podra ser una disminucin de la cantidad y actividad del tejido adiposo marrn. En esta situacin se producira una alteracin de funciones que realiza el tejido adiposo marrn en el metabolismo lipdico, glucdico as como el perfil de expresin de citoquinas y adipoquinas, favorecindose la obesidad y las complicaciones metablicas y vasculares asociadas a la misma.

Por otro lado, tambin se ha descrito que el tejido adiposo marrn, podra tambin estar regulando el metabolismo glucdico (93). Dicho tejido tiene una alta captacin de glucosa debido probablemente a una intensa combustin de glucosa en la mitocondria, ms que por accin de la insulina. La mitocondria del tejido marrn utiliza el piruvato para la combustin siempre que UCP-1 est activo por los cidos grasos (102). Asimismo, los transportadores de glucosa, GLUT-1 y GLUT-4, podran estar implicados en la captacin de glucosa por parte del BAT ya que la actividad y expresin de ambos transportadores est aumentada tanto por fro como por norepinefrina (93, 103, 104).

3.5. El BAT como rgano endocrino

El tejido adiposo marrn es un rgano endocrino al igual que el tejido adiposo blanco. Secreta distintas citoquinas, hormonas y otros factores, como TNF-a, adiponectina y leptina al igual que el tejido adiposo blanco. Sin embargo, hay un gran nmero de molculas que son exclusivamente secretadas por el tejido adiposo marrn, las llamadas BAToquinas (adipoquinas derivadas de BAT). Muchas de estas BAToquinas, incluida el factor de crecimiento fibroblstico (FGF21), son requeridas en la adaptacin al fro y en la estimulacin adrenrgica (105-107). Adems, FGF21 puede actuar tambin de forma directa sobre el tejido adiposo marrn, independientemente del control adrenrgico, lo que permitir abrir nuevas vas para explorar mecanismos de control de la grasa corporal (107). Otras protenas secretadas tambin por el BAT, como adipsina, FGF2, IGF-1, prostaglandinas y la adenosina, desempean tambin funciones autocrinas. 

Adems, el tejido adiposo marrn secreta otros factores como IL-6 y factores neurotrficos, como el BDNF y el factor de crecimiento nervioso (NGF), los cuales podran tener papeles nicos en el BAT con respecto al WAT (108-111). La secrecin de NGF se produce principalmente por la proliferacin de preadipocitos marrones, que promueve la inervacin simptica del tejido, y a su vez permite una mayor estimulacin por norepinefrina en los adipocitos marrones. Otros factores paracrinos, adems de los neurotrficos, sintetizados por el BAT son el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el angiotensingeno y el xido ntrico. La expresin de VEGF con sus receptores, FLK-1 y FLK-4, es alta en la proliferacin y madurez de adipocitos marrones, manteniendo alto el nivel de vascularizacin de este tejido. Tanto la noradrenalina como la exposicin al fro inducen un aumento de la expresin de VEGF en BAT (112). Por otro lado, tanto la xido ntrico inducible (iNOS) como la endotelial (eNOS) se expresan en el BAT y la noradrenalina induce un aumento en la produccin de xido ntrico (NO) que inhibe la oxidacin mitocondrial y promueve un rpido aumento en el flujo sanguneo (113).

A diferencia del tejido adiposo blanco que rpidamente es infiltrado por clulas inflamatorias en respuesta a la obesidad inducida por dieta grasa, el tejido adiposo marrn no parece acumular tanto infiltrado de macrfagos (114) (Figura 2). Esto puede deberse, a que el BAT tiene un mayor nmero de mitocondrias que le permite metabolizar los cidos grasos a travs de la b-oxidacin. Sin embargo, en el WAT, la capacidad para metabolizar los lpidos estara superada, teniendo efectos lipotxicos y desencadenando la respuesta inflamatoria y facilitando el infiltrado de macrfagos y clulas inmunes. En este sentido, otro grupo reciente ha demostrado que los macrfagos del tejido adiposo marrn no tienen el mismo perfil de expresin de citoquinas y quimioquinas que los macrfagos del tejido adiposo blanco (115).

4. Papel del Tejido Adiposo Perivascular en la Obesidad y sus Complicaciones Metablicas y Vasculares Asociadas

4.1. Morfologa y distribucin del PVAT

El tejido adiposo perivascular (PVAT) se encuentra rodeando la arteria coronaria (o tejido adiposo epicrdico), la aorta (tejido adiposo periartico) y otros vasos sistmicos as como el lecho microcirculatorio de las mesentricas, msculo, rin y tejido adiposo a excepcin de la circulacin cerebral (116). Se une al exterior de la capa adventicia sin ninguna estructura laminar o barrera organizada que separe a las dos. Dependiendo del lecho vascular, PVAT puede tener ms o menos caractersticas de tejido adiposo blanco o marrn. As, se ha descrito que el PVAT de la arteria abdominal sera prcticamente tejido adiposo blanco, el PVAT de las arterias coronarias humanas tendra un fenotipo intermedio entre adiposo blanco y marrn y el PVAT de la arteria artica torcica sera muy similar al tejido adiposo marrn (92, 117). La vascularizacin y la inervacin del PVAT tambin varan de forma considerable con la localizacin y podra ayudar a explicar las distintas caractersticas funcionales de PVAT.

4.2. Papel de PVAT en la obesidad y en las complicaciones vasculares asociadas

PVAT est constituido por los adipocitos, fibroblastos, clulas madre, clulas que penetran el vaso vasorum y clulas inflamatorias infiltradas como macrfagos y linfocitos T, pudiendo ser estas ltimas relevantes en determinadas situaciones patolgicas (116).

El tejido adiposo perivascular que se extiende desde la capa adventicia es un modulador clave de la funcin vascular tanto en sujetos delgados como en animales delgados de experimentacin. Sin embargo, en una situacin de obesidad, el tejido perivascular aumenta su tamao, creando un entorno de hipoxia que podra disminuir la produccin de adiponectina que tiene efectos protectores frente a la aterognesis y otras complicaciones vasculares (117) (Figura 3). Adems, en la obesidad as como en el sndrome metablico PVAT pierde su capacidad vasorreguladora porque hay una menor liberacin de adipoquinas vasodilatoras y simultneamente se liberan ms factores que promueven la vasoconstriccin (118). As, el tejido adiposo perivascular tiene propiedades anticontrctiles y algunos estudios encuentran que stas se pierden en la obesidad (116) (Figura 3). Tambin se ha descrito, que el aumento de PVAT podra estar correlacionado positivamente con la cantidad de tejido adiposo intra-abdominal (119). Por tanto, en una situacin de obesidad y aterosclerosis, el PVAT adems de expandirse puede ser infiltrado por clulas inmunes, como macrfagos y linfocitos T (114, 121). La acumulacin de linfocitos T favorecera la expansin del tejido adiposo debido a la estimulacin de la adipognesis por produccin de 15d-PGJ2 y activacin de PPAR-g (121). Sin embargo, los macrfagos no afectan a la expansin del PVAT, pero producen citoquinas que alteran la secrecin de adipoquinas de dicho tejido. As, la produccin de leptina (123, 124), de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias (125, 126) adems de especies libres de oxgeno (116, 127) y cidos grasos no esterificados (128) est aumentada en el PVAT de pacientes obesos y de animales de experimentacin obesos (Figura 3).

Figura 3.- Contribucin del tejido adiposo perivascular en las complicaciones vasculares asociadas a la obesidad. El tejido adiposo perivascular interacciona con el endotelio, las clulas de msculo liso vascular y las clulas inmunes. Igualmente,  se producen ciertos mediadores que estaran implicados en las posibles alteraciones vasculares asociadas a la obesidad, tales como la hipertensin y la aterognesis.

Sin embargo, se ha descrito que las propiedades inflamatorias del tejido adiposo epicrdico son independientes de la obesidad (129). En este sentido, estudios recientes tambin han demostrado que el PVAT que est alrededor de la arteria aorta torcica es muy similar a BAT en cuanto a su morfologa y el perfil de expresin gentico en ratones (114). Adems, el tejido adiposo perivascular de la aorta torcica junto con el BAT son ms resistentes a la inflamacin inducida por un dieta rica en grasas en un modelo murino (114) (Figura 3). Sera interesante, comprobar si el tejido adiposo perivascular en pacientes obesos con y sin enfermedad cardiovascular tiene una morfologa y un perfil gentico parecido tambin al BAT como ocurre en los modelos murinos estudiados. As, podra resultar beneficiosa la activacin del fenotipo tejido adiposo marrn en el tejido adiposo perivascular con el fin de prevenir enfermedades vasculares asociadas a la obesidad, como hipertensin y la aterognesis.

5. Nuevas Perspectivas en el Tratamiento de la Obesidad

Las primeras indicaciones para el tratamiento de la obesidad junto con la restriccin calrica es el ejercicio fsico de manera dosificada y con cargas adecuadas a la condicin fsica de cada paciente obeso. Existen considerables evidencias que la restriccin calrica aumenta la esperanza de vida (130) y reduce el riesgo de desarrollar diabetes, enfermedad cardiovascular, desrdenes degenerativos y algunos tipos de cncer (130, 131). Los dos mecanismos principales que estaran implicados en los efectos anti-envejecimiento y anti-obesidad de la restriccin calrica, seran: (1) una menor produccin de radicales libres mitocondriales (132), y (2) un aumento de la produccin de protenas resistentes al estrs celular (133). Adems de la restriccin calrica, hay evidencias que muestran que un balance energtico mantenido durante varios meses, donde se incluye un aumento del gasto energtico suele resultar efectivo en la disminucin de la adiposidad. Esta reduccin se produce principalmente en la grasa visceral, que es la que posee receptores y actividad lipoltica mayor que el tejido adiposo de otras regiones (134). Adems, personas con un buen estado fsico tienen la liplisis en reposo mayor que los inactivos (135). Otro aspecto que mejora el ejercicio fsico en pacientes obesos es el perfil lipdico. En primer lugar, eleva las HDL y por tanto disminuye el cociente LDL/HDL y el riesgo cardiovascular (136). Adems, el ejercicio aumenta el tamao de las partculas de LDL y HDL resultando un perfil lipdico menos aterognico que las partculas pequeas de LDL y HDL, propias de los pacientes obesos (136). Asimismo, un ejercicio fsico regular tambin disminuye los niveles de triglicridos en aquellos individuos con valores inicialmente altos, a travs de una mejora en la sensibilidad a la insulina (137, 138). Tambin el ejercicio fsico produce distintas adaptaciones metablicas que pueden resultar beneficiosas para el tratamiento de la obesidad. Se produce un aumento del potencial oxidativo y as, se favorece que se metabolicen ms lpidos e hidratos de carbono de forma aerbica, produciendo adaptaciones perifricas muy deseables. Por tanto, el ejercicio fsico normaliza el perfil metablico y permite la disminucin de la morbimortalidad por estas causas (139, 140).

Figura 4.- Nuevas perspectivas en el tratamiento de la obesidad. Basado en los conocimientos actuales como futuras aproximaciones tanto in vivo como ex vivo para el tratamiento de la obesidad. Todas ellas estn destinadas a producir la activacin del tejido adiposo marrn o la diferenciacin de clulas progenitoras o beiges en adipocitos marrones o promover la termognesis en el msculo con el fin de favorecer la termognesis, el gasto energtico, la reduccin de la adiposidad visceral as como un mejor control de la glucosa y el perfil lipdico, todo ello reduciendo la obesidad y las complicaciones vasculares asociadas.

Para poder combatir esta epidemia mundial que es la obesidad y evitar as las complicaciones metablicas y vasculares que est continuamente creciendo, adems de los tratamientos establecidos, tanto la restriccin calrica, el ejercicio, los distintos frmacos o la ciruga, hay que aunar esfuerzos para avanzar en el conocimiento del tejido adiposo marrn y su prometedor potencial teraputico frente a la obesidad y las complicaciones asociadas (141-143). Se ha descrito que la respuesta adaptativa del tejido adiposo marrn a un moderado e intermitente estrs a travs de la activacin simptica, podra aumentar la proliferacin y diferenciacin de clulas progenitoras de adipocitos marrones, adems de incrementar la masa mitocondrial y la expresin de UCP-1 en tejido adiposo marrn (144). Todos estos efectos, junto con la estimulacin de BAT en los depsitos de tejido adiposo blanco o en el msculo esqueltico (145, 146), podran aumentar el gasto energtico y reducir el estrs oxidativo y la adiposidad visceral y en consecuencia, una mayor resistencia a desarrollar obesidad y enfermedades metablicas y vasculares asociadas a la misma. Curiosamente, el trasplante de tejido adiposo marrn (0.1-0.4 g) a la cavidad visceral de un ratn es capaz de prevenir la ganancia de peso y mejorar la homeostasis glucdica en el ratn obeso sometido a dieta grasa (147). Por otro lado, como se han identificado que los depsitos de tejido adiposo marrn en humanos estn compuestos por adipocitos beige (83); estos resultados podran abrir nuevas vas de investigacin para determinar si este tipo de clulas podran tener cierto potencial teraputico. As, la irisina que es una molcula circulante endgena y media algunos beneficios que produce el ejercicio y adems activa a los adipocitos beige en roedores, podra representar uno de los caminos aplicables a humanos. Finalmente, dada la capacidad del tejido adiposo marrn en el gasto energtico y los efectos sobre el metabolismo lipdico y glucdico, as como su potencial resistencia a la inflamacin junto con el tejido adiposo perivascular; las nuevas perspectivas del tratamiento de la obesidad podran centrarse en el diseo de nuevos frmacos o distintos regmenes o terapias que incrementen la cantidad y funcin del tejido adiposo marrn no slo para luchar contra la obesidad sino tambin para prevenir la diabetes tipo 2 y otros desrdenes metablicos y vasculares (Figura 4).

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