REVISIîN

Avances en artritis reumatoide

Luis Garc’a-Sevillano

FarmacŽutico comunitario. Farmacia Navarro G—mez, Valladolid.

e-mail: sevillanolg@hotmail.com


                                                                                                 Recibido el 16 de enero de 2014 -An. Real Acad. Farm. Vol. 80, N¼ 1 (2014), p‡g.126-150

RESUMEN

La artritis reumatoide (AR) es la forma m‡s frecuente de poliartritis cr—nica. Afecta al 0,5% de la poblaci—n espa–ola. En los œltimos a–os se han producido importantes avances en la patogŽnesis de la AR, en el diagn—stico y en el tratamiento de la enfermedad. Un diagn—stico temprano es esencial con el fin de prevenir la erosi—n articular y de mejorar la prognosis y la calidad de vida de los pacientes con AR. En esta revisi—n se presentan los œltimos hallazgos en la epidemiolog’a, etiolog’a, fisiopatolog’a, cl’nica, diagn—stico y tratamiento de esta enfermedad severa pero tratable.

Palabras clave: Artritis reumatoide; Fisiopatolog’a; Tratamiento.

aBSTRACT

PharmacistÕs update in rheumatoid arthritis

Rheumatoid arthritis (RA) is the most frequent form of chronic polyarthritis. It affects 0.5% of the Spanish population. In recent years there have been significant advances in the pathogenesis of RA, in the diagnosis and treatment of the disease. An early diagnosis is essential in order to prevent the joint erosion and improve the prognosis and quality of life of patients with RA. In this review are presented the latest findings in the epidemiology, etiology, pathophysiology, clinical features, diagnosis and treatment of this severe but treatable disease.

Keywords: Rheumatoid Arthritis; Pathophysiology; Treatment.

INTRODUCCIîN

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad compleja, de naturaleza autoinmune, sistŽmica, cr—nica, del tejido conjuntivo, que afecta sobre todo a las articulaciones perifŽricas y cursa con dolor e inflamaci—n en las articulaciones, a la vez que tambiŽn pueden presentarse manifestaciones extra-articulares (1-3).Tiene un gran impacto en la calidad de vida del paciente y origina un coste econ—mico y social muy importante. En la mayor’a de los pacientes el curso de la enfermedad es progresivo y conduce a una lesi—n estructural articular, deterioro funcional, disminuci—n de la calidad de vida, aumento de la morbilidad y de la mortalidad. Es una enfermedad de comienzo insidioso y pueden pasar meses hasta que el paciente busque consulta mŽdica. Es muy importante un diagn—stico y un tratamiento precoces para reducir en lo posible el da–o estructural.

Epidemiolog’a de la artritis reumatoide

La prevalencia en el mundo oscila entre el 0,5% y 1,0%. En el norte de Europa y de AmŽrica (4) se estima su prevalencia en torno al 1% de la poblaci—n general. Existen diferencias geogr‡ficas en cuanto a la severidad de la AR, as’ se ha observado que es menos severa en los pa’ses mediterr‡neos frente a los del norte de Europa (5). La prevalencia en Espa–a segœn el EPISER (6) es de 0,5%. La incidencia de la AR en Espa–a se aproxima a los 10 casos/100000 habitantes (7). La AR es m‡s frecuente en mujeres que en hombres (2-3 mujeres por cada hombre) (8) y suele aparecer entre la cuarta y sexta dŽcada de la vida.

Etiolog’a

La etiolog’a de la AR es desconocida pero se postula que se desencadena en individuos con una predisposici—n genŽtica despuŽs de la exposici—n repetida a ciertos agentes ambientales (1, 9,10).

En estudios con gemelos se ha estimado que los factores genŽticos contribuyen con aproximadamente un 50% al desarrollo de la AR y el resto se atribuye a factores ambientales (11). El factor de riesgo genŽtico (12) m‡s importante para la aparici—n de la AR est‡ asociado al complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y en particular al ÒHuman Leukocyte AntigenÓ (HLA), al cual se le atribuye entre un 30% y un 50% del riesgo genŽtico total (13). Los alelos HLA-DRB1 comparten un Òep’topo compartidoÓ, que se corresponde a la secuencia glutamina-leucina-arginina-alanina-alanina (QKRAA) y se asocia a un incremento de la susceptibilidad a AR y a la gravedad de la enfermedad. Recientemente se ha descubierto que de estos 5 amino‡cidos, que se encuentran formando parte de la hendidura de uni—n de los ant’genos al CMH, dos se encuentran asociados a los genes HLA-B y HLA-DP, y los tres restantes a los genes HLA-DR y estos 5 residuos explican casi completamente la asociaci—n entre el CMH y el riesgo de presentar AR (14). Parece ser que se producir’an alteraciones a nivel de la regulaci—n post-transcripcional, dando lugar a prote’nas citrulinadas, que son reconocidas como extra–as, desencadenando la producci—n de anticuerpos (Ac) contra estas prote’nas en el inicio de la enfermedad (15). Posiblemente los linfocitos T que reconocer’an estos auto-ant’genos citrulinados presentados a travŽs del CMH, estimular’an a las cŽlulas B en la secreci—n de Ac contra las prote’nas citrulinadas (ACPA). Sorprendentemente se ha observado que la asociaci—n entre los alelos HLA-DRB1 y el riesgo de presentar AR solamente tuvo lugar con la presencia de los ACPA (16,17). TambiŽn se han encontrado alelos HLA-DRB1*13:01 que podr’an proteger frente al desarrollo de la AR(12). Fuera de la regi—n del CMH se han identificado otros lugares en los genes relacionados con la AR como la Òpeptidylargininedeiminasetype 4Ó(PADI4), Òproteintyrosinephosphatase non-receptor type 22Ó(PTPN22), el ant’geno 4 asociado al linfocito T citot—xico(CTLA4), ÒTNF Receptor Associated Factor/ Complement component 5Ó (TRAFI/C5), ÒSignal transducer and Activator of Transcription 4Ó (STAT4), ÒTumor Necrosis Factor Alfa-Induced Protein 3Ó (TNFAIP3), etc. TambiŽn hay una relaci—n probable entre la AR y los genes que codifican la cascada metab—lica del factor nuclear kappa B (NFKb) (CD40, CD244, CDK6, CCL21, PRKCQ, TNFRSF14, PIP4K2C, IL-1B, IL-2RB, IL-2RA) (18). Para muchos de ellos todav’a no se conocen los polimorfismos funcionales (12).

En cuanto a los factores ambientales implicados en el origen de la AR, no hay consenso para ninguno de ellos (19). Algunos factores de riesgo pueden ser comunes a otras enfermedades autoinmunes. As’, en una revisi—n sistem‡tica, se ha observado un incremento de la prevalencia de tiroiditis autoinmune y diabetes mellitus insulinodependiente en los pacientes con AR y una asociaci—n inversa entre la esclerosis mœltiple y AR (20). En las mujeres la AR se desarrolla frecuentemente en per’odos en los cuales las hormonas esteroideas fluctœan mucho, como por ejemplo el post-parto y la perimenopausia (21). Es probable que desde antes del nacimiento empiecen a acumularse los factores de riesgo como puede ser el peso al nacer y la composici—n genŽtica del CMH de la madre, que influir‡n en el desarrollo de la AR (22, 23). Fumar tabaco es uno de los factores ambientales m‡s fuertemente asociados al riesgo de presentar AR. Se ha estimado que el riesgo es aproximadamente el doble en los fumadores que en los no fumadores, especialmente en los hombres que fuman bastante y con factor reumatoide (FR) positivo (24). Adem‡s aquellos fumadores y ACPA ten’an una mayor susceptibilidad genŽtica de presentar AR (genes del ep’topo compartido del CMH) (25). TambiŽn estudios recientes confirman una peor respuesta al tratamiento de la AR en aquellos pacientes fumadores (26). Otros factores potenciales pueden ser factores asociados al trabajo (27), como polvo de s’lice, aceites minerales, etc. Algunos datos indican que un consumo moderado de alcohol puede reducir el riesgo de presentar AR (28). En cuanto a los factores dietŽticos la ingesta de vitamina D est‡ inversamente relacionada con el curso de la AR, aunque hay estudios en los que no se ha observado una relaci—n entre los niveles en plasma de vitamina D y la presencia de los auto-anticuerpos en la AR (29, 30). Los ‡cidos grasos poliinsaturados de cadena larga omega 3, que se encuentran principalmente en el pescado azul, disminuyen la producci—n de eicosanoides, citocinas, especies reactivas de ox’geno y la expresi—n de molŽculas de adhesi—n que intervienen en la inflamaci—n (31). Los ‡cidos grasos omega 3 intervienen en la producci—n de las resolvinas (una familia de mediadores antiinflamatorios). Estudios de caso-control y de cohortes han mostrado un efecto protector modesto de los ‡cidos grasos omega 3 marinos en el riesgo de desarrollar AR (32). Adem‡s, el consumo de pescado tambiŽn ha demostrado mejorar los s’ntomas de la AR y su progresi—n (33). Parece que los antioxidantes podr’an proteger frente a la aparici—n de la AR, pero los resultados para los antioxidantes por separado son contradictorios (34). Otros posibles factores de riesgo que se han investigado bastante en su asociaci—n con la AR son las infecciones v’ricas (virus de Epstein-Barr, parvovirus humanos B-19) y bacterianas (Proteusmirabilis, micobacterias, micoplasmas, etc.). Recientemente se ha investigado el papel de una bacteria causante de infecciones periodontales, Porphyromonas gingivalis, la cual parece ser bastante prevalente en los estadios iniciales de la AR (35). P. gingivalis es la œnica bacteria que causa infecciones en humanos y que contiene la enzima peptidil arginina deiminasa, la cual tiene la capacidad de citrulinar las prote’nas (36). Estas prote’nas citrulinadas podr’an favorecer la producci—n de ACPA y desencadenar la AR, aunque se necesitan m‡s investigaciones al respecto (37). TambiŽn se ha estudiado la relaci—n entre la obesidad y la AR por varios investigadores. Se ha observado un incremento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular en aquellos pacientes con AR (38). Ajeganova et al. (39) y Wolf y Michaud (40) mostraron que la obesidad est‡ asociada a un empeoramiento de la cl’nica de la AR. Adem‡s, Stavropoulos-Kalinoglou et al. (41) pusieron de manifiesto que mientras la terapia anti-TNF (Factor de Necrosis Tumoral) mejoraba la sensibilidad a la insulina en los pacientes con AR y normopeso, no ocurr’a lo mismo en los pacientes con sobrepeso.

Fisiopatolog’a de la AR

La AR se caracteriza por la inflamaci—n de la membrana sinovial, seguida de la formaci—n de un tejido que se llama ÒpannusÓ y que conduce a la destrucci—n del cart’lago y erosi—n de los huesos con la consiguiente limitaci—n funcional, junto con las manifestaciones extraarticulares.

Parece ser que una producci—n de auto-Ac (ACPA, FR) e inflamaci—n sistŽmica preceder’an a la inflamaci—n sinovial; en algunos pacientes hasta 15 a–os antes (42).

En la inflamaci—n de las articulaciones intervienen una serie de cascadas inflamatorias, desencadenadas probablemente por la inmunidad adaptativa, tanto en los pacientes que presentan o no el FR o ACPA. En la AR se ha observado que las cŽlulas progenitoras hematopoyŽticas presentan un acortamiento telomŽrico inapropiado para su edad que podr’a producir envejecimiento prematuro y una posible restricci—n de la capacidad proliferativa (43). Este defecto parece estar espec’ficamente conectado con la cascada de se–alizaci—n ERK (44).

La membrana sinovial es el lugar donde se inicia el proceso inflamatorio articular y est‡ compuesta por una poblaci—n de cŽlulas entre las que destacan los fibroblastos y los macr—fagos. La inflamaci—n de la membrana sinovial se produce tras la infiltraci—n en la misma de linfocitos T (45) y B (46), cŽlulas endoteliales y macr—fagos activados, que van a producir una serie de mediadores solubles, en su mayor’a citocinas (47, 48), pero tambiŽn factores de crecimiento, quimiocinas y molŽculas que participan en la se–alizaci—n intracelular (Figura 1). Las v’as de transducci—n de se–ales intracelulares tambiŽn pueden estar implicadas en la patogŽnesis de la AR (v’as de la quinasa Janus, quinasas prote’nicas activadoras de mit—genos, NFKb, quinasa c-Jun N-terminal, RANKL, ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B, etc.).

Las citocinas son prote’nas o glucoprote’nas de bajo peso molecular que tienen una vida media corta, que son producidas principalmente por las cŽlulas del sistema inmunol—gico y que actœan como mediadores fundamentales en la transmisi—n de se–ales intercelulares.

Dentro de los linfocitos T, la infiltraci—n en particular de los linfocitos Th 17 que son secretores de la citocina con mayor efecto proinflamatorio, la IL-17; parece ser la responsable de la iniciaci—n del proceso inflamatorio al interaccionar con CD, macr—fagos y linfocitos B (Figura 1). La IL-17 induce la degradaci—n directa de los proteoglucanos del cart’lago. La IL-17 induce la expresi—n del ligando RANKL en los fibroblastos sinoviales, que van a provocar la diferenciaci—n de los osteoclastos, que migran hacia la zona marginal iniciando la erosi—n —sea (49, 50). La IL-17 desencadena un incremento en la inflamaci—n local a travŽs de citocinas inflamatorias como el TNFa, IL-1 e IL-6.

Las cŽlulas Th1 y Th2 tienen efectos inhibitorios en la osteoclastogŽnesis a travŽs de la secreci—n de interferon-γ (IFN-γ) e IL-4 respectivamente (Figura 2).

Figura 1.- Esquema de la fisiopatolog’a de la AR. Interacci—n de las principales cŽlulas implicadas en la fisiopatolog’a de la sinovitis y resorci—n —sea, culminando en la liberaci—n de enzimas y da–o tisular (CD: cŽlulas dendr’ticas, MF: macr—fagos, GM-CSF: factor estimulador de la colonias de macr—fagos y granulocitos, MMP: metaloproteinasa, IL: interleucina, LTb: linfotoxina beta, TGFb: Transforming Growth Factor beta, April: ligando inductor de la proliferaci—n del linfocito B, Blyss: factor estimulador del linfocito B) (48).

Figura 2.- Patogenia de la erosi—n reumatoide (IFN-g: interfer—n gamma) (50).

Los macr—fagos son cŽlulas fundamentales implicadas en la fisiopatolog’a, probablemente debido a la secreci—n de mediadores proinflamatorios claves como el TNF-a y la IL-1, que perpetœan de forma cr—nica la inflamaci—n en la AR (51). Los fibroblastos sinoviales son activados por este microambiente local transform‡ndose y dando lugar a un fenotipo pseudomaligno con regulaci—n al alta de oncogenes, inhibici—n de la apoptosis y secreci—n de citocinas, quimiocinas, metaloproteinasas de la matriz y catepsinas, que median el proceso inflamatorio cr—nico y la destrucci—n articular (52) (Figura 2). Los linfocitos B actœan mediante la producci—n de auto-Ac (FR, ACPA); como cŽlulas activadoras de los linfocitos T actuando como cŽlulas presentadoras de ant’geno (APC) y de activaci—n de los fibroblastos a travŽs de la secreci—n de TNF-a y linfotoxinab. La activaci—n de los linfocitos T s—lo tiene lugar en presencia de se–ales co-estimuladoras mediadas por la familia de receptores CD28-B7 (CD80/86). Los neutr—filos presentes en el fluido sinovial, sintetizan prostaglandinas inflamatorias, proteasas y especies reactivas de ox’geno. Adem‡s, se produce una hiperplasia y activaci—n de los mastocitos a nivel articular. Los mastocitos son las cŽlulas que presentan m‡s receptores para la IL-17a en la membrana sinovial (53). La funci—n de las cŽlulas T CD4+ reguladoras est‡ disminuida, lo que contribuye al desequilibrio entre los brazos efector y regulador de la inmunidad.

La angiogŽnesis (formaci—n de nuevos capilares o neovascularizaci—n) es un proceso precoz y cr’tico en la fisiopatolog’a de la AR. La IL-17 es capaz de incrementar la vascularizaci—n promoviendo directamente el crecimiento de los vasos sangu’neos, estimulando los fibroblastos sinoviales que van a secretar el factor de crecimiento endotelial vascular y activando las cŽlulas endoteliales que migrar‡n por quimiotaxis y dar‡n por resultado la neovascularizaci—n.

El TNF-a y la IL-6 son citocinas proinflamatorias que actœan sinŽrgicamente como molŽculas efectoras fundamentales y son los principales componentes del proceso inflamatorio. El TNF-a es un mediador importante para la producci—n de citocinas, metaloproteinasas, —xido n’trico, prostaglandina E2, etc. La IL-6 es una citocina proinflamatoria pleiotr—pica con efectos variados sobre las l’neas hematopoyŽticas, como la inducci—n de la producci—n de Ig por las cŽlulas B, proliferaci—n de las cŽlulas T, inducci—n de la s’ntesis de las prote’nas de fase aguda hep‡ticas y diferenciaci—n en las cŽlulas T citot—xicas.

La IL-1b participa en la destrucci—n del cart’lago y hueso a travŽs de la secreci—n de metaloproteinasas, disminuci—n de la s’ntesis de glucosa minoglicanos, etc. (54). Los inhibidores fisiol—gicos de las citocinas proinflamatorias tales como el antagonista del receptor de la IL-1(IL1-Ra), sIL1-RI, sIL1-RII, sTNFRI, sTNF-RII se encuentran en mayor cantidad pero no la suficiente como para contrarrestar la inflamaci—n.

La IL-23 es uno de los factores esenciales para la supervivencia y/o expansi—n de los linfocitos Th17 y, por otra parte, induce la secreci—n de IL-17 por cŽlulas no T. La interacci—n entre la IL-23 y la IL-17 desempe–a un papel fundamental tanto en las fases precoces de la AR como en la fase destructiva, ya que induce la expresi—n del receptor activador del factor nuclear kappa B (RANK) en precursores mieloides y de su ligando RANKL en linfocitos colaboradores (Th). Adem‡s, la IL-23 estimula la producci—n de IL-1b y TNF-a.

La IL-18 induce la activaci—n de los linfocitos T citot—xicos y cŽlulas Natural Killers (NK) (55), induciendo a su vez la secreci—n de INF-g por dichas cŽlulas.

La IL-27 se produce en las APC en presencia de infecci—n e INF-a. Induce efectos pleiotr—picos sobre diversas cŽlulas del sistema inmunol—gico y tiene propiedades pro- y anti-inflamatorias (56).

La IL-32 es una citocina proinflamatoria que se ha encontrado en cŽlulas NK y en linfocitos T activados.

La IL-35 es una citocina perteneciente a la familia de la IL-12; se produce en los linfocitos T CD4+ reguladores y se ha visto que in vitro es capaz de inhibir la actividad de los linfocitos Th 17.

Otras citocinas importantes en la patogenia de la AR son el factor estimulador del linfocito B (BLyS) y el ligando inductor de la proliferaci—n del linfocito B (APRIL). El bloqueo de estas citocinas podr’a ser importante en el tratamiento de la AR.

PRESENTACIîN CLêNICA

La presentaci—n cl’nica de la AR es extremadamente variable, mostrando un amplio espectro de manifestaciones cl’nicas variando desde manifestaciones de la enfermedad moderadas a r‡pidamente presentar inflamaci—n progresiva, destrucci—n articular y una discapacidad f’sica severa.

La enfermedad comienza con dolor y tumefacci—n articular que se puede instaurar en semanas o meses. Las articulaciones m‡s afectadas al inicio de la enfermedad son las metacarpofal‡ngicas (MCF), interfal‡ngicas proximales (IFP) de las manos, mu–ecas y metatarsofal‡ngicas (MTF) de los pies. A medida que avanza la AR se afectan otras articulaciones como hombros, codos, rodillas y tobillos. La rigidez matutina es caracter’stica de la AR activa y se define como la dificultad al movimiento de las articulaciones al levantarse de la cama o despuŽs de permanecer un tiempo en reposo. La afectaci—n articular es simŽtrica y la rigidez matutina de m‡s de 1 hora de duraci—n. Adem‡s de estos s’ntomas articulares el paciente puede tener s’ntomas generales como fiebre, fatiga, pŽrdida de peso, mialgias y afectaci—n emocional (57). La fatiga es un estado fisiol—gico causado por la acci—n directa de citocinas proinflamatorias (en particular la IL-1 e IL-6) sobre receptores de citocinas en las cŽlulas endoteliales del cerebro (58). Por tanto, la fatiga debe ser medida como una parte del estado del paciente, y as’ se ha observado un efecto beneficioso disminuyendo la fatiga en los nuevos tratamientos con antagonistas de citocinas (59). La afectaci—n extraarticular puede afectar al 50% de los pacientes. La manifestaci—n m‡s frecuente es el s’ndrome de Sjšgren (35%), que se caracteriza por sequedad bucal y ocular. Los n—dulos reumatoides se presentan sobre superficies de presi—n como codos, tend—n de Aquiles y dedos. El 7% de los pacientes en el momento del diagn—stico de la AR tienen n—dulos y aproximadamente un 30% de los pacientes tendr‡n n—dulos en algœn momento de la enfermedad. Los n—dulos reumatoides aparecen m‡s frecuentemente en aquellos pacientes que tienen el FR. Las manifestaciones extra-articulares m‡s severas como vasculitis, enfermedad pulmonar intersticial, pericarditis y pleuritis son m‡s frecuentes en aquellos pacientes con n—dulos reumatoides. Otras manifestaciones son neuropat’a asociada a vasculitis, alteraciones de la f—rmula sangu’nea y de las transaminasas, atrofia muscular, s’ndrome de Felty, glomerulonefritis y escleritis (3).

DIAGNîSTICO

Entre los factores predictivos para el diagn—stico de la AR desde una artritis inflamatoria perifŽrica tenemos la edad avanzada, sexo femenino y rigidez articular. La artritis inflamatoria evoluciona a AR cuando se ven afectadas un nœmero elevado de articulaciones dolorosas y tumefactas, tanto grandes como peque–as articulaciones, tanto de extremidades superiores como inferiores y simŽtricamente (60). No hay ningœn test espec’fico para el diagn—stico de la AR. El diagn—stico se lleva a cabo en base del fenotipo cl’nico (poliartritis simŽtrica cr—nica) y con la ayuda de datos anal’ticos o radiogr‡ficos (erosi—n articular). Los criterios de clasificaci—n diagn—stica para la AR se desarrollaron en 1987 (61) por el Colegio Americano de Reumatolog’a (ACR) y hasta ahora se han usado principalmente para estudios epidemiol—gicos o ensayos cl’nicos m‡s que para la pr‡ctica cl’nica. Estos criterios surgieron a partir de pacientes con una AR establecida y ten’an una muy pobre sensibilidad para el diagn—stico de AR en pacientes con comienzo reciente de la artritis (62).

Un diagn—stico y un tratamiento precoz efectivo en las primeras fases de la enfermedad reducen el da–o estructural (63,64). La mayor’a de los pacientes tienen un da–o radiol—gico en los primeros 2 a–os de la enfermedad y es en este per’odo cuando el da–o estructural avanza con m‡s rapidez. Toda artritis de m‡s de 4 semanas de duraci—n debe ser referida a atenci—n especializada y en caso de sospecha de una artritis sŽptica la derivaci—n ser‡ inmediata.

En 2010 se han establecido nuevos criterios de clasificaci—n para el diagn—stico de la AR gracias al consenso entre la ACR y la liga europea contra el reumatismo (EULAR) (65). Algunos ’tems incluidos en los criterios ACR de 1987, como por ejemplo los n—dulos reumatoides, la presencia de erosiones radiogr‡ficas y la presencia de artritis simŽtrica, no se han incluido dentro de las œltimas recomendaciones en 2010; sin embargo otros, como la presencia de ACPA, han sido incorporados. Estos nuevos criterios tienen una mayor sensibilidad en el diagn—stico de la AR de reciente comienzo pero una menor especificidad y por tanto una mayor cantidad de falsos positivos (66, 67). Por lo tanto se debe llevar a cabo un diagn—stico diferencial entre la AR de reciente comienzo y otras variantes de la artritis como el lupus eritematoso sistŽmico, artritis psori‡sica, artritis microcristalina y osteoartritis entre otras. Sin embargo, m‡s de la mitad de los pacientes con artritis temprana no desarrollar‡n la AR y en algunos casos de artritis no clasificable podr’a remitir espont‡neamente (68). La investigaci—n se ha centrado en identificar aquellos factores en pacientes con artritis inflamatoria de comienzo reciente, que puedan predecir la instauraci—n de una artritis persistente o una verdadera AR. Alguno de estos factores ha sido identificado, siendo la presencia de ACPA uno de los m‡s importantes (69). Recientemente se ha descubierto que el genotipo TT del polimorfismo STAT4 rs7574865 est‡ asociado a una actividad alta de la enfermedad y discapacidad en pacientes con artritis temprana (70).

Criterios para la clasificaci—n de Artritis Reumatoide 2010 ACR/EULAR

La poblaci—n objetivo est‡ formada por aquellos pacientes que tienen al menos una articulaci—n con sinovitis cl’nica definitiva (edema) y aquellos pacientes con sinovitis no explicada mejor por otra enfermedad. Para clasificar a un paciente con AR definitiva se necesita una puntuaci—n ³6/10 (suma de las categor’as A-D, ver Tabla 1). Aquellos pacientes con una puntuaci—n <6/10 no pueden clasificarse como AR, su condici—n debe ser reevaluada y los criterios pueden cumplirse acumulativamente con el tiempo.


Tabla 1. -Criterios para la clasificaci—n de Artritis Reumatoide 2010 ACR/EULAR.

A. Compromiso articular

1 articulaci—n grande

0

2-10 articulaciones grandes

1

1-3 articulaciones peque–as (con o sin compromiso de articulaciones grandes)

2

4-10 articulaciones peque–as (con o sin compromiso de grandes articulaciones)

3

>10 articulaciones (al menos 1 articulaci—n peque–a)

5

B. Serolog’a (al menos 1 resultado de la prueba es necesario para la clasificaci—n)

FR negativo y anti-CCP negativo

0

FR dŽbil positivo o anti-CCP dŽbil positivo

2

FR fuerte positivo o anti-CCP fuerte positivo

3

C. Reactantes de fase aguda (al menos 1 prueba es necesaria para la clasificaci—n)

PCR normal y VSG normal

0

PCR elevada o VSG elevada

1

D. Duraci—n de los s’ntomas

<6 semanas

0

³6 semanas

1

An‡lisis de laboratorio.

Las enfermedades autoinmunes como la AR se suelen caracterizar por la presencia de auto-Ac. El FR es un anticuerpo IgM dirigido contra la IgG. El FR no es espec’fico para la AR y puede estar presente en pacientes con otras enfermedades, tales como infecciones (hepatitis C), procesos inflamatorios y en personas mayores saludables. Se detecta en el 75-85% de pacientes durante el curso de la enfermedad. Su sensibilidad oscila entre el 40-80%. El ACPA es m‡s espec’fico para la AR (63-100%) y podr’a jugar un papel importante en la patolog’a de la enfermedad (71). Aproximadamente del 50 al 80 por ciento de las personas con AR tienen FR, ACPA o ambos (2). La positividad del ACPA en AR temprana incrementa el riesgo de progresi—n del da–o articular y pueden predecir mejor que el FR una enfermedad erosiva. Recientemente, aparte de los factores de riesgo genŽticos, como los alelos del ep’topo compartido HLA-DRB1, PTPN22 y fumar en el desarrollo de la AR, se ha observado la presencia de ACPA alfa-enolasa y vimentina (72).Los pacientes con AR podr’an tener un anticuerpo antinuclear, sobre todo en las formas de AR juvenil (73).

Los reactantes de fase aguda: el volumen de sedimentaci—n globular (VSG) y la prote’na C Reactiva (PCR) reflejan la actividad inflamatoria, tanto la presencia como la intensidad de Žsta, pero no tienen valor diagn—stico. Se ha observado una relaci—n entre los niveles elevados de reactantes de fase aguda especialmente la PCR, de forma mantenida y peor pron—stico de la enfermedad (74).

Recientemente se han descubierto Ac contra las prote’nas carbamiladas en pacientes con AR. Estos Ac tambiŽn est‡n presentes en alrededor del 20% de aquellos pacientes con AR y negatividad frente a ACPA (75).

INDICES DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD

Tanto la evaluaci—n inicial como las de seguimiento de la AR se apoyar‡n en la valoraci—n sistem‡tica de un conjunto m’nimo de par‡metros que permitan evaluar el grado de actividad inflamatoria, de discapacidad funcional y de da–o estructural. Este conjunto m’nimo de par‡metros para evaluar la AR recomendada por OMERACT (76) (outcome measures in rheumatoid arthritis clinical trials) son:

Nœmero de articulaciones dolorosas.

Nœmero de articulaciones tumefactas.

Dolor (mediante escala horizontal anal—gica visual de 10 cm).

Evaluaci—n global de la enfermedad por el paciente y por el mŽdico (escala anal—gica horizontal visual de 10 cm con indicador en los extremos que marquen Ò0Ó muy bien y Ò10Ó muy mal).

Reactantes de fase aguda que incluyen la VSG y PCR.

Capacidad funcional f’sica mediante cuestionarios validados como el HAQ (Health Assessment Questionnaire) (77).

Da–o radiol—gico.

La utilizaci—n de ’ndices de actividad que resuman la informaci—n de varios par‡metros en un solo indicador es un procedimiento œtil y v‡lido en la evaluaci—n de la actividad de la enfermedad (78). El DAS (Rheumatoid Arthritis Disease Activity Score) es uno de ellos e inicialmente inclu’a 44 articulaciones. El DAS28 (79) es un DAS modificado basado en el recuento de 28 articulaciones dolorosas y tumefactas (NAD28/NAT28). El DAS28 es mucho m‡s œtil en la pr‡ctica cl’nica e incluye adem‡s la evaluaci—n global de la enfermedad por el paciente (EGP) y la VSG. Se calcula mediante una f—rmula matem‡tica:
DAS28=0,56(ÃNAD28)+0,28(ÃNAT28)+0,70(ln VSG)+0,014(EGP).

En fechas recientes se ha propuesto otro ’ndice similar, el SDAI (Simplified Disease Activity Index). Se calcula mediante una simple suma aritmŽtica del nœmero de articulaciones dolorosas y tumefactas, con ’ndices reducidos de 28 articulaciones, valoraci—n de la actividad por el paciente y el mŽdico (medidos de 0 a 10) y la concentraci—n de PCR en mg/L.SDAI= NAD28+NAT28+EGP+EGM+PCR (mg/dl).

CDAI (Clinical Disease Activity Index) es igual que el SDAI con la diferencia de que no se incluye la PCR.

Criterios de ACR para medir la actividad de la enfermedad (80). Se basan en 7 puntos: nœmero de articulaciones inflamadas/tumefactas, actividad de la enfermedad evaluada por el mŽdico y por el paciente, valoraci—n del dolor/funci—n f’sica por parte del paciente y niveles de los reactantes de fase aguda. El ACR 20 supone una mejora igual o mayor al 20% en los anteriores criterios en la actividad de la enfermedad.

TRATAMIENTO

El objetivo terapŽutico segœn la Sociedad Espa–ola de Reumatolog’a (SER) es conseguir la remisi—n de la enfermedad o, en su defecto, disminuir la actividad inflamatoria de tal manera que el paciente experimente una mejor’a significativa de sus s’ntomas, su capacidad funcional y laboral y su calidad de vida y que al mismo tiempo se retrase la lesi—n estructural articular.

Aunque no hay cura para la AR en el momento actual, varios estudios recientes confirman que un nœmero significativo de pacientes podr’an lograr la remisi—n cl’nica (ausencia de dolor e inflamaci—n en las articulaciones) despuŽs de una terapia antirreum‡tica efectiva. En algunos estudios, la tasa de remisi—n es alta (50-65%) (81), aunque la tasa oscila entre el 20 y el 35% en la mayor’a de los estudios observacionales (82); en el caso de la remisi—n permanente las cifras son m‡s bajas (83). La definici—n de remisi—n es controvertida, ya que las tasas de remisi—n van a depender del mŽtodo empleado para estudiar la remisi—n (84). Sin embargo, se conoce que una significante proporci—n de pacientes en remisi—n cl’nica tienen sinovitis subcl’nica confirmada por ultrasonidos; lo cual explicar’a por quŽ en un 10-20% de los pacientes en remisi—n cl’nica hay una progresi—n en el da–o articular radiol—gico (85).

En Espa–a, aunque hay una gu’a de pr‡ctica cl’nica en AR, se ha observado que existe variabilidad en cuanto a su manejo (86).

Tratamiento no farmacol—gico

La educaci—n de los pacientes acerca de las caracter’sticas fisiopatol—gicas de la enfermedad, habilidades para manejarse en el d’a a d’a y la protecci—n de las articulaciones conducen a una mejor’a en la salud de los pacientes (87). TambiŽn la terapia ocupacional es beneficiosa, ya que se instruye al paciente acerca de c—mo proteger las articulaciones y en el uso de material ortopŽdico para aumentar su calidad de vida (88). La terapia cognitiva-conductual tambiŽn puede beneficiar a los pacientes con fatiga, ense–‡ndoles c—mo manejarse por s’ mismos y reduciendo su dependencia (89). El paciente debe ser tratado por un equipo multidisciplinar en el que intervengan reumat—logos, enfermeras, farmacŽuticos, psic—logos, etc.

Estas medidas se pueden recomendar a cualquier paciente con AR controlada por el reumat—logo.

-Descanso nocturno de diez horas como m’nimo. Durante el d’a tambiŽn es necesario descansar y hacer una hora de siesta.

-Dormir en una cama dura para evitar posibles deformaciones.

-Dormir sin almohada o con una delgada y dura, ya que as’ se consigue mantener todos los segmentos corporales extendidos.

-Cuando haya inflamaci—n articular se puede recurrir a las fŽrulas de reposo para garantizar la inmovilidad articular.

-Mover las articulaciones afectadas para mantener la flexibilidad. Realizar ejercicio f’sico de forma regular, adaptado a las necesidades de cada caso, sin forzar las articulaciones (nataci—n, bicicleta, etc.) es muy saludable (90).

-Ducharse con agua caliente despuŽs de levantarse porque as’ se relaja la musculatura, y se consigue disminuir el periodo de rigidez matutina y favorece el movimiento.

-Dieta mediterr‡nea y saludable, tomando al menos 3 raciones/semana de pescado azul (91).

-Suplementaci—n con probi—ticos sobre todo tras tratamientos antibi—ticos prolongados, infecciones por hongos, gastroenteritis, etc. Se est‡ investigando c—mo el microbioma podr’a desempe–ar un papel importante en la patogŽnesis de las enfermedades reum‡ticas (92).

Tratamiento farmacol—gico

El tratamiento de la AR incluye:

-AnalgŽsicos/AINES. Actœan inhibiendo la ciclooxigenasa, reducen el dolor y la inflamaci—n. Se deben utilizar a las dosis m‡s bajas posiblesy durante el menor tiempo posible de acuerdo a la situaci—n del paciente. Se asociar‡ gastroprotecci—n si es necesaria en caso de presentar factores de riesgo y se prescribir‡n teniendo en cuenta su perfil de toxicidad g‡strica y cardiovascular.

-Corticoides (93). Tienen propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras que resultan de la inhibici—n de cascadas de mediadores inmunol—gicos como el NF-κB. Se deben utilizar dosis bajas asociadas a f‡rmacos antirreum‡ticos modificadores de la enfermedad (FAME), en periodos cortos (<10 mg de prednisona o equivalente) para aliviar los s’ntomas y m‡s a largo plazo para minimizar el da–o radiol—gico. En cuanto a la v’a intraarticular produce alivio r‡pido en articulaciones centinela. No se recomienda m‡s de 3-4 infiltraciones al a–o en la misma articulaci—n. Sin embargo s—lo se recomienda en aquellos pacientes con factores de riesgo quirœrgicos significativos o con leves lesiones de la articulaci—n tras fallo de la terapia conservadora (94).

-FAME: son los que en estudios controlados han demostrado que enlentecen o detienen la progresi—n de la enfermedad. El metotrexato (MTX) y leflunomida (LEF) destacan por su eficacia, rapidez de acci—n, influencia en la evoluci—n de las lesiones radiogr‡ficas y tolerabilidad. Los efectos cl’nicos del MTX pueden atribuirse a que actœa promoviendo la apoptosis de linfocitos activados (aquellos que median los efectos a travŽs de especies reactivas de ox’geno y dependientes de la quinasac-JunN-terminal); a un efecto antiinflamatorio dependiente de la adenosina (p. ej. reducci—n de la activaci—n de los neutr—filos, disminuci—n de la permeabilidad vascular y aumento de la funci—n barrera endotelial); a la modulaci—n de citocinas debido a la inhibici—n competitiva de la dihidrofolatoreductasa (reducci—n de los niveles de IL-4, IL-6, IL-13, TNF-a, IFN-g y del GM-CSF). Se emplea a dosis bajas a las que los efectos secundarios como citotoxicidad y citopenia son m’nimos. Adem‡s, se recomienda utilizar ‡cido f—lico (5 mg/semanales) para contrarrestar los efectos adversos del MTX (95). El tratamiento inicial debe incluir uno de los FAME relevantes como el MTX en escalada r‡pida: 7,5 mg semanales durante 1 mes y si al mes persiste la artritis se aumenta a 15 mg y si al mes todav’a persiste se aumenta a 20 mg. En caso de respuesta insatisfactoria a MTX (96), alcanzadas las dosis m‡ximas y asegurada la biodisponibilidad del agente, se recomienda utilizar LEF — Sulfasalazina (SSZ) o un agente anti-TNF como segundo escal—n terapŽutico, en terapia de sustituci—n o en adici—n al MTX. En caso de toxicidad relevante al MTX que obligue a su suspensi—n, se recomienda utilizar LEF o SSZ o un agente anti-TNF como segundo escal—n terapŽutico.

No se excluye la utilizaci—n de otros FAME (antipalœdicos, ciclosporina o azatioprina), pero no se considera indispensable su uso antes de iniciar un tratamiento biol—gico. Todos los FAME han demostrado ser m‡s eficaces que el placebo. Sin embargo, no existen ensayos cl’nicos que hayan comparado todas las combinaciones posibles de f‡rmacos en monoterapia o terapia combinada. No hay evidencia de que una combinaci—n sea superior a otra (97).

Terapia biol—gica

Se considera candidato a terapia biol—gica todo paciente que no haya conseguido el objetivo terapŽutico con al menos un FAME relevante, preferiblemente MTX o LEF, en monoterapia o combinaci—n y a dosis —ptimas. Esto se debe a alguno de los inconvenientes de la terapia biol—gica como son la administraci—n intravenosa con alguno de ellos, su elevado coste y a los efectos adversos asociados a estas terapias (98).

Segœn el consenso de la SER (2010) sobre la terapia biol—gica, el tratamiento m‡s aconsejable es un FAME (MTX) en combinaci—n con f‡rmacos biol—gicos como los anti-TNF y tocilizumab desde el momento m‡s precoz posible.

Las dianas terapŽuticas m‡s comunes son citocinas, cŽlulas B y molŽculas co-estimuladoras. Dentro de las anti-citocinas tenemos el TNF-α, IL-1, IL-6. En el tratamiento contra las cŽlulas B tenemos Ac anti-CD20 y moduladores de los receptores de las cŽlulas B como los estimuladores de los linfocitos B.

El tratamiento precoz con estos f‡rmacos es capaz de inducir remisi—n en una proporci—n considerable de pacientes (50-60%), evitar el desarrollo de lesiones radiogr‡ficas o detener su progresi—n. Por ello se pueden usar de inicio en combinaci—n con MTX o en monoterapia en pacientes con AR de menos de 1 a–o de evoluci—n si se sospecha una evoluci—n especialmente grave. Sin embargo hay que tener en cuenta que no se consigue una respuesta —ptima en alrededor de un 40-50% de los pacientes, adem‡s muchos de estos f‡rmacos dejan de ser eficaces con el tiempo. Algunos f‡rmacos biol—gicos son espec’ficos del tratamiento de la AR y otros no. En la actualidad existen 9 agentes biol—gicos comercializados en Espa–a, 5 anti-TNF y otros 4 dirigidos a otras dianas terapŽuticas (99).

Anti-TNF:

Infliximab: Ac monoclonal IgG1 humano-murino quimŽrico recombinante frente al TNF-α. Se administra por v’a intravenosa (i.v.) a dosis de 3 mg/kg cada 8 semanas. Utilizado concomitante con el MTX produce mejor’a cl’nica en pacientes con enfermedad activa resistente a f‡rmacos convencionales y adem‡s se reduce la inmunogenicidad del Infliximab (100).

Etanercept: prote’na de fusi—n humana recombinante compuesta por el receptor p75 del factor de necrosis tumoral y la porci—n Fc de la IgG1 humana. Bloquea al TNF-α a travŽs de una uni—n competitiva a su receptor. Se administra de forma subcut‡nea 40 mg 2 veces por semana demostrando efecto positivo en AR activa.

Adalimumab: Ac monoclonal humano recombinante (IgG1) que se administra en inyecci—n subcut‡nea quincenal (40 mg). Adalimumab bloquea el TNF-α a travŽs de la interacci—n con las molŽculas p55 y p75 de la superficie celular de los receptores 1 y 2 del TNF. TambiŽn en presencia del complemento puede provocar la lisis de las cŽlulas que expresan el TNF. Adem‡s el adalimumab disminuye la producci—n de otras citocinas proinflamatorias como la IL-6, IL-8 y el GM-CSF. En combinaci—n con metotrexato, est‡ indicado para el tratamiento de la AR activa de moderada a grave en adultos, cuando la respuesta a un FAME incluido MTX haya sido insuficiente. TambiŽn est‡ indicado para el tratamiento de la AR activa, grave y progresiva en adultos no tratados previamente con MTX.

Golimumab: Ac monoclonal IgG1 humano recombinante anti-TNF-α que actœa uniŽndose a las molŽculas p55 y p75 de la prote’na de fusi—n del receptor del TNF-α y neutraliza la expresi—n, inducida por el TNF-α en la superficie de las cŽlulas endoteliales humanas, de la molŽcula de adhesi—n selectina-E, de la molŽcula de adhesi—n de cŽlulas vasculares (VCAM-1) y de la molŽcula de adhesi—n intercelular (ICAM-1). Consigue mejor’a sostenida de los signos y s’ntomas de los pacientes con AR activa de moderada a severa. Ha demostrado eficacia en pacientes con fracaso al MTX o que no hab’an usado MTX y en pacientes que previamente hab’an utilizado otro agente anti-TNF. Administraci—n subcut‡nea una vez al mes.

Certolizumab: inhibidor selectivo del TNF-α, formado por un fragmento de un Ac humanizado recombinante conjugado con polietilenglicol (pegilaci—n). La pegilaci—n aumenta el tiempo de vida media de la molŽcula al reducir su aclaramiento renal, reduce la prote—lisis y la inmunogenicidad. No contiene fracci—n Fc, por lo tanto no activa el complemento ni inicia la citotoxicidad dependiente del complemento. Es preferible para usar en el embarazo ya que no atraviesa la placenta. Se administra de forma subcut‡nea 200 mg cada 2 semanas. Reduce la tasa de progresi—n del da–o articular y mejora la funci—n f’sica cuando se administra en combinaci—n con MTX.

Tocilizumab(101): Ac monoclonal IgG1 humano recombinante frente al receptor de la IL-6. Inhibe la cascada de se–alizaci—n de la IL-6 (102) y neutraliza totalmente las acciones derivadas de la presencia de la IL-6. Est‡ indicado en AR activa de moderada a grave en combinaci—n con MTX (salvo contraindicaci—n) tras respuesta inadecuada o intolerancia a FAME/s o antagonista del TNF-a . Se administra por v’a i.v. a dosis de 8 mg/Kg cada 4 semanas.

Rituximab: Ac monoclonal IgG1 humano-murino quimŽrico recombinante anti CD-20. CD-20 es un Ag espec’fico que se expresa en la superficie de las cŽlulas B. Rituximab produce depleci—n de linfocitos B sin afectar a los precursores ni a cŽlulas plasm‡ticas. Est‡ indicado en AR activa grave en combinaci—n con MTX (salvo contraindicaci—n) tras una respuesta inadecuada o intolerancia a FAME/ s, incluyendo uno o m‡s antagonistas del TNF. Se administra en ciclos de tratamiento de 2 infusiones por v’a i.v. de 1.000 mg separados 2 semanas.

Abatacept: prote’na de fusi—n totalmente humana formada por el dominio extracelular del CTLA- 4 y el fragmento Fc de la IgG1 humana. Las cŽlulas T requieren dos se–ales distintas para una activaci—n completa. La primera se–al es la interacci—n entre el pŽptido antigŽnico presentado por el CMH en la superficie de las APC y el receptor de la cŽlula T. La segunda se–al deriva de la uni—n entre un ligando en la APC al receptor co-estimulador en la cŽlula T; la interacci—n entre de la CD28 en las cŽlulas T con la CD80 o CD86 en la APC es un ejemplo clave de una se–al co-estimuladora. Abatacept inhibe la uni—n del CD28 con el CD80 bloqueando la se–al de coestimulaci—n de los linfocitos T. Es el primer biol—gico que actœa mediante la interrupci—n de la activaci—n de los linfocitos T. En pacientes con respuesta insuficiente a los anti-TNF, abatacept (103) combinado con MTX ha demostrado ser cl’nicamente superior al MTX en monoterapia. Se administra v’a i.v. cada 4 semanas.

Anakinra: es una forma recombinante no glicosilada, antagonista del receptor humano de la IL-1 (IL-1Ra). Se diferencia de la forma nativa humana en que se ha a–adido un residuo de metionina en el extremo amino-terminal. Es el primer agente biol—gico para modificar la respuesta inmunitaria biol—gica de la IL-1. Anakinra bloquea la actividad de la IL-1a y de la IL-1b por una uni—n competitiva al receptor IL-1R. La IL-1 al unirse a su receptor desencadena una respuesta inflamatoria y estimula la formaci—n de los osteoclastos que van a exacerbar la inflamaci—n. En varios estudios se ha visto que mejora los signos y s’ntomas de la AR as’ como la progresi—n radiogr‡fica. Aunque no se ha comparado con otros biol—gicos, hay una percepci—n de que su eficacia es inferior a la de los anti-TNF. Se administra por v’a subcut‡nea una vez al d’a.

Otros f‡rmacos biol—gicos en investigaci—n o todav’a no aprobados en Europa

Tofacitinib (104) (Xeljanz¨) es el primer medicamento aprobado por la FDA como inhibidor de la quinasa Janus (JAK). Este medicamento est‡ indicado v’a oral para el tratamiento de AR activa que no responde adecuadamente al MTX y/o otros FAME incluidos los anti-TNF.

Belimumab (105) es un Ac monoclonal totalmente humanizado que inhibe el factor estimulador de los linfocitos B (BlyS) y que est‡ siendo desarrollado para el tratamiento de la AR. El BlyS controla el desarrollo y supervivencia de las cŽlulas B. En la AR parece ser que est‡n elevados los niveles de BlyS.

Ocrelizumab es un Ac monoclonal IgG1 humanizado frente al Ag CD-20 en la superficie de las cŽlulas B.

Epratuzumab es un Ac monoclonal IgG1 contra la molŽcula CD22. CD22 es una sialo-glicoprote’na espec’fica de las cŽlulas B. Epratuzumab al unirse bloquea el receptor y acelera la apoptosis de las cŽlulas B.

Ofatumumab: Ac monoclonal humano IgG1 anti CD-20, que induce la lisis de las cŽlulas B. Actualmente est‡ en ensayos cl’nicos en fase I/II (106).

Mavrilumabes: Ac monoclonal humanizado dirigido hacia el receptor a del GM-CSF (107).

Tabalumabes: un Ac monoclonal humanizado dirigido frente al BLyS (108).

Precauciones a seguir en los pacientes en tratamiento con terapia biol—gica (109).

Vacunaci—n antineumoc—cica y antigripal (evitar vacunas con virus atenuados).

Vigilancia de la aparici—n de infecciones, citopenia grave y c‡ncer.

Exclusi—n de la existencia de tuberculosis activa o latente antes de iniciar una terapia biol—gica.

Precauci—n en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva moderada o grave.

Vigilancia de aparici—n de enfermedad desmielinizante.

Contraindicaciones para el uso de la terapia biol—gica:

C‡ncer.

 Enfermedad desmielinizante o neuritis —ptica.

Citopenia grave.

Neumopat’a intersticial nueva o agravamiento de previa u otros eventos graves relacionados con el f‡rmaco.

 Suspensi—n temporal si hay infecci—n o en caso de cirug’a mayor en per’odo perioperatorio.

Valorar si hay embarazo o lactancia.

FARMACOGENƒTICA de la AR

Hay una gran variabilidad en la eficacia de los medicamentos as’ como en los efectos adversos de casi cualquier medicamento anti-reum‡tico. A pesar de que los FAME detienen la progresi—n de la enfermedad en muchos pacientes (55%), hay un alto porcentaje de fracasos en la remisi—n de la enfermedad. Hoy por hoy, el establecer una terapia —ptima para un paciente en particular es un proceso de ensayo y error, esto unido al alto coste de los f‡rmacos biol—gicos, est‡ conduciendo la investigaci—n hacia la bœsqueda de biomarcadores farmacogenŽticos para optimizar el tratamiento de la AR (110).

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