REVISIîN |
El concepto de allostasis en la Biomedicina actual
Ana Mar’a Pascual-Leone Pascual
AcadŽmica de Nœmero de la Real Academia Nacional de Farmacia.
e-mail: edicion@ranf.com
Recibido el 13 de abril de 2013 An. Real Acad. Farm. Vol 79, N¼ 1 (2013), pag. 69-89 FISIOLOGIA Y CONTROL CEREBRAL DEL COMPORTAMIENTO. Mesa Redonda celebrada en la Real Academia Nacional de Farmacia el d’a 29 de noviembre del 2012 Coordinadora: A. M. Pascual-Leone.
RESUMEN
Los comportamientos que realizan los mam’feros en momentos de peligro son adaptaciones muy importantes para su supervivencia. Fueron denunciados por Hans Selye en 1936 quien lo llam— Òs’ndrome general de adaptaci—nÓ. El acu–— el vocablo estrŽs que ha sido adoptado en todos los idiomas. Ello estimul— una cantidad enorme de investigaci—n que nos han llevado en los a–os 2000 al replanteamiento de muchas cuestiones y al establecimiento del concepto de allostasis –mantenimiento de la estabilidad a travŽs del cambio- y tambiŽn de carga y sobrecarga allost‡tica. Estos procesos se realizan bajo estricto control cerebral. Sus conclusiones nos est‡n llevando a la revisi—n de muchas cuestiones e incluso a una nueva concepci—n de la salud y la enfermedad. |
Palabras clave: Allostasis; axis HPA; glucocorticoides; control cerebral.
ABSTRACT
Allostasis's concept in the current Biomedicine
Mammal behaviour in response to danger is a critical adaptation for surviving. This idea was first enunciated by Hans Selye in 1936 who named the process: Ògeneral adaptation syndromeÓ. Selye himself coined the word stress, which was included in all languages. From that moment to the present century, the huge amount of research on the subject has changed our view of the process and has guided to the current concept of allostasis – maintaining stability through change – and also to allostatic load and overload. All these processes are brain regulated. The conclusions from that research are leading to the reconsideration of many notions and to a new concept of health and disease. |
Keywords: Allostasis; HPA axis; glucocorticoids; brain regulation.
1. Introducci—n
En el desarrollo del cerebro se tiene que establecer la estructura neuronal necesaria para poder integrar factores ambientales externos, siempre cambiantes, con las respuestas fisiol—gicas necesarias para mantener la homeostasis org‡nica (1).
En una situaci—n de emergencia, de peligro para el organismo, bien por desequilibrios internos; por variaciones de pH, temperatura, hambre, sed etc. bien por factores ambientales: un terremoto, una tempestad o un depredador que viene a agredirnos, el organismo tiene que habilitar respuestas fisiol—gicas y de conducta, a travŽs del cerebro, con fines de supervivencia (2,3).
2. Investigaciones en el siglo XX
La primera vez que se habl— de dichas respuestas se debe a Hans Selye, en 1936 (4,5), estableci— que se produc’a lo que Žl denomin— un s’ndrome general de adaptaci—n cuyo principal acontecimiento era la salida masiva de niveles altos de glucocorticoides a plasma. TambiŽn dijo que se produc’a una disminuci—n del timo, una hipertrofia de corteza suprarrenal, y algunas veces œlcera g‡strica. Todo ello estimul— en el siglo XX, enormemente, las investigaciones b‡sicas en dicha vertiente.
En 1968 (6), se descubrieron, por primera vez, los receptores nucleares de glucocorticoides en el cerebro. Se encontraron en zonas pertenecientes al sistema l’mbico: hipocampo, septum o am’gdala. El sistema l’mbico, que fue llamado Òcerebro visceralÓ, controla las emociones, como ustedes saben. Y con las mismas tŽcnicas utilizadas para los receptores de glucocorticoides se descubrieron los receptores de las hormonas gonadales en hipot‡lamo y en pituitaria o hip—fisis.
Pronto se estableci— que los corticoides modificaban, en determinadas circunstancias, estructuras l’mbicas, con la consiguiente consecuencia en las tareas encomendadas a dichas zonas cerebrales. Como, por ejemplo, alteraci—n de procesos de conocimiento con un componente espacial y almacenamiento en su memoria, en el caso de tratarse del hipocampo, ya que esta zona cerebral est‡ encargada de dichas funciones (7,8).
TambiŽn se descubri— que efectivamente ante un estado de estrŽs se activaba el axis hipot‡lamo- pituitaria –adrenal (axis HPA). Axis que funciona como muchos axis endocrinos con secreci—n en hipot‡lamo de hormonas hipotal‡micas. En este caso la arginina –vasopresina (AVP) y la corticotrofina hipotal‡mica CRH, la cual, por el sistema porta, llega a la hip—fisis y estimula, a su vez, la secreci—n de la gran molŽcula proopiomelanocortina (POMC), que por prote—lisis dar‡ lugar a la secreci—n hipofisaria corticotropina o ACTH. En este axis la corticotrofina hipofisaria (ACTH) activar‡ en la corteza suprarrenal la secreci—n de los glucocorticoides que, como ya enunci— Selye, secretaran niveles altos de glucocorticoides a plasma (Figura 1).
Figura 1.- El axis hipot‡lamo-pituitaria- adrenal (HPA) se regula por las secreciones de la correspondiente hormona hipotal‡mica corticotropa (CRH) secretada en el nœcleo paraventricular junto con la arginina- vasopresina (AVP) que estimulan en pitutaria la secreci—n de la hormona corticotropa ACTH derivada de la proopiomelanocortina (POMC). El ACTH estimula la secreci—n de corticoides en la corteza suprarrenal. En la regulaci—n de este axis es muy importante la retroalimentaci—n negativa ejercida en hipocampo a travŽs de los receptores espec’ficos de mineralo y glucocorticoides MR y GR. Una situaci—n de emergencia o estrŽs, dispara el axis Ver texto. Modificada de figura 2 cita (2).
En todos los axis endocrinos, tambiŽn las hormonas perifŽricas desde el plasma ejercen una retroalimentaci—n negativa a nivel de pituitaria y a nivel de hipot‡lamo, que permite, finalmente, bloquearlos y, por tanto, evitar la salida de las correspondientes hormonas a sangre. Ello es importante en todos los axis para evitar que las hormonas de las gl‡ndulas perifŽricas permanezcan en plasma un tiempo innecesario, pero en el axis HPA es muy importante porque, tambiŽn en el siglo XX, se estableci— que los receptores nucleares de los glucocorticoides est‡n muy extendidos en el organismo (2), y no solamente en zonas cerebrales, sino en —rganos importantes como el h’gado, el p‡ncreas o el sistema esquelŽtico.
Debido a ello, la larga permanencia en plasma de glucocorticoides producir’a efectos devastadores sobre los organismos. Quiz‡ por dicho peligro, en el axis HPA, existe una acci—n t—nica sobre la retroalimentaci—n negativa ejercida por los muchos receptores nucleares de glucocorticoides que existen en el hipocampo. Y cuando son muy numerosos, la retroalimentaci—n negativa se ejerce muy bien a nivel de hipot‡lamo y pituitaria o hip—fisis y, entonces, el axis se bloquear‡ en el momento adecuado, con el consiguiente cese de salida a plasma de glucocorticoides. Pero si son escasos los receptores hipocampales, la retroalimentaci—n negativa se produce mal, y tendremos un axis que, en estado de estrŽs, mantiene innecesariamente sus glucocorticoides circulantes. Adem‡s, ser‡ un axis excesivamente sensible y mal regulado. Pero es que, adem‡s, la programaci—n del axis HPA puede estar sometida a programaci—n epigenŽtica en periodo perinatal
3. Programaci—n epigenŽtica perinatal sobre el axis HPA por glucocorticoides (GC)
Pronto se comenz— a ver que cuando se incrementaba la reactividad emocional y el miedo a situaciones nuevas en ratas j—venes, cualquiera que fuera la causa, ten’a graves consecuencias en su longevidad y en su funci—n cognitiva en periodo adulto; Žstos y otros muchos experimentos en animales llevaron a la conclusi—n, ya en el siglo XXI, de que los niveles altos de los glucocorticoides circulantes debidos a un axis HPA mal regulado eran causados, muchas veces, por una programaci—n perinatal an—mala de dicho axis (9).
Por otra parte, m‡s recientemente, se ha podido establecer (2) que la programaci—n del axis corticosuprarrenal (HPA), producida durante el desarrollo, cuando es an—mala, parece estar subyacente, y ser un denominador comœn en las patolog’as adultas del s’ndrome metab—lico adulto, diabetes 2, dislipemias o alteraciones cardiovasculares. Concordante con esto, abusos en la infancia en ni–os, y malos tratos son un factor de riesgo para depresiones, desordenes postraum‡ticos, conductas antisociales, adem‡s de obesidad, diabetes y enfermedades cardiovasculares en periodo adulto (3,10).
El grupo de Maccari S. lleva unos veinte a–os estudiando en animales (10) las consecuencias a largo plazo de restricciones prenatales y postnatales producidas por estrŽs (PRS) (perinatal restraint stress) sobre la regulaci—n y actividad del axis HPA y sobre las alteraciones del ritmo circadiano de los corticoides.
En modelos animales se ha encontrado que el estrŽs cr—nico perinatal (PRS) provoca, en machos, adem‡s de una respuesta desmesurada al estrŽs en periodo adulto, un anormal ciclo circadiano de corticoides y disfunciones del sue–o, sin embargo, las hembras sometidas a PRS parecen mejor protegidas en cuanto a ansiedad y a perturbaciones de memoria .
El hecho de que el estrŽs maternal pueda producir alteraciones graves en la programaci—n del axis HPA en los fetos, ha sido estudiado muy extensamente en animales y hoy est‡ totalmente conocida la gran importancia del aumento de los glucocorticoides maternales que pasan al feto, puesto que se han hecho experimentos con animales adrenalectomizados. Pero, adem‡s, se ha visto que el estrŽs cr—nico y persistente (PRS) maternal provoca la disminuci—n de la actividad placental 11- beta-hidroxiesteroide-deshidrogenada tipo 2 (11β-HSD 2), que es una barrera enzim‡tica placentaria para proteger al feto de los glucocorticoides maternales, puesto que inactiva los glucocorticoides activos y los transforma en inertes, y, por tanto, incapaces de unirse a sus receptores espec’ficos y actuar. Todo ello est‡ diciendo que el estrŽs maternal deja al feto indefenso frente a los glucocorticoides maternales que adem‡s de estar muy altos, en caso de estrŽs maternal, no van a ser inactivados por la barrera enzim‡tica placentaria de una forma normal (3) (Figura 2).
Figura 2.- El estrŽs maternal disminuye la actividad 11beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo 2(11βHSD 2) en placenta que transforma los corticoides activos en inertes, por tanto expone al feto a la llegada de corticoides activos de su madre que programaran mal el axis HPA fetal de forma irreversible. TambiŽn la disminuye en los tejidos fetales (ver derecha de la figura). Gr‡fica modificada desde cita (20).
Lo que realmente se produce, en caso de estrŽs maternal, es una disminuci—n de la expresi—n de los receptores de glucocorticoides (GR) en hipocampo fetal, lo cual produce una mala regulaci—n del axis HPA, que perdura en estado adulto. Los mecanismos moleculares a nivel genŽtico que provocan la disminuci—n de la expresi—n de los receptores GC tambiŽn han sido estudiados (11,12) (Fig 3)
Figura 3.- Axis HPA donde se sitœan escasamente en hipocampo los receptores de glucocorticoides lo cual proporciona una mala retroalimentaci—n negativa a nivel de pituitaria o hip—fisis e hipotalamo.
Todas estas investigaciones realizadas en el siglo XX, y muchas otras, en dicha vertiente, se hicieron bajo un paradigma que comprend’a tres premisas aceptadas, entonces, por todo el mundo cient’fico.
La primera, que las hormonas gonadales o sexuales ejerc’an su acci—n, a travŽs del cerebro, siempre con fines reproductores.
En segundo lugar, se pensaba que los receptores de hormonas esteroides eran nucleares y hac’an su acci—n por v’a genŽtica, es decir, fij‡ndose al ADN y modulando la expresi—n de prote’nas, y, en tercer lugar, se cre’a en la plasticidad del cerebro en periodos de desarrollo, pero se ten’an muchos prejuicios acerca de la plasticidad del cerebro adulto.
Las tres premisas se vinieron abajo a finales del siglo XX. Todo ello provocado, fundamentalmente, por el hecho de que los estudios a nivel cerebral del estradiol mostraban que, adem‡s de producir un dimorfismo sexual cerebral a travŽs de receptores nucleares en hipot‡lamo, el estradiol influenciaba, a travŽs del cerebro: fluidez verbal, tareas de conocimiento espacial, de memoria y motoras; coordina movimientos, y su acci—n est‡ implicada en las depresiones. Y para explicar estas acciones se buscaron los correspondientes receptores nucleares de estradiol en las zonas cerebrales encargadas de dichas funciones, es decir: l—bulo olfatorio, am’gdala, hipocampo, corteza cerebral, locus coeruleus, raphe dorsal, cerebelo etc. (13). Pero nunca se encontraron. Y ello hizo, ya a finales del seglo XX, profundizar en el estudio de los receptores de esteroides tanto gonadales cono corticosuprarrenales.
Estos estudios llevaron al descubrimiento de la existencia de los receptores de esteroides, con igual estructura que los nucleares, pero situados en membranas celulares. Y estos receptores de membrana actuaban de forma m‡s r‡pida por v’a no genŽtica, modificando corrientes de calcio, produciendo se–ales elŽctricas postsinapticas o modulando se–ales intracelulares a travŽs de proteinas G, AMP c’clico o Map-kinasas.
Por ello, muy a finales del siglo XX, y en todo lo que llevamos del XXI, las investigaciones de muchos grupos, comenzando por los dos que dirige B. S. McEwen en New York (Rockefeler University and Weill Cornell Medical Colleage), se dedicaran a buscar los receptores membranales de esteroides, en cerebro, tanto gonadales como de glucocorticoides. Los grupos de Mc.Ewen hab’an sido, adem‡s, los que descubrieron en 1968, por primera vez, en cerebro, receptores nucleares de glucocorticoides (6).
Existen, ya en el siglo XXI y tambiŽn a finales del XX (13,14), muchos trabajos al respecto de dicho grupo (15,16) y de muchos otros investigadores (17), pero quiz‡ uno de los m‡s representativos, corresponde a dicho grupo de McEwen, publicado en 2007 (16), en el que hacen una recopilaci—n de sus resultados. En Žl describen c—mo utilizando tŽcnicas nuevas de inmunocitoqu’mica y no microscopio de luz sino electromicroscopio, estudian la distribuci—n celular y subcelular de los receptores de membrana de estradiol, progesterona y andr—genos, y los encuentran en la zona CA1 del hipocampo y en cantidades similares para las tres hormonas, aunque distribuidos, topogr‡ficamente, en zonas distintas (Figura 4). El trabajo, adem‡s, est‡ hecho en cerebro de rata adulta y en Žl se hace un respetuoso homenaje a nuestro eminente Premio Nobel Ram—n y Cajal, citando sus propias palabras.
Y todo ello comporta una nueva visi—n acerca de la diversidad de acciones de las hormonas esteroides a nivel cerebral y de la plasticidad cerebral en cualquier etapa vital. Mc Ewen afirma que esta nueva visi—n es consistente con las predicciones de Cajal en su libro Ò La estructura del cuerno de Amon Ò, tal como se llam— primeramente al hipocampo. Dicho libro fue publicado por D. Santiago Ram—n y Cajal en 1892, a quien, muy respetuosamente, llama Mc Ewen Òese visionario neuroanatomista que predijo muchos aspectos de la estructura cerebral y plasticidad que nosotros y otros estamos encontrando hoyÓ
Todo ello, junto con muchos otros resultados de otros investigadores, muestra, pues, por una parte, que las hormonas gonadales no actœan a travŽs del cerebro solamente con fines reproductores, ya que el hipocampo nada tiene que ver en ello y, por otra parte, es una muestra de la plasticidad del cerebro adulto, ya que los receptores encontrados la denuncian, y, por œltimo, desde luego est‡ completamente establecido hoy, que los receptores de esteroides no son solamente nucleares. As’ que estamos trabajando en estas cuestiones, actualmente, durante el siglo XXI, bajo un cambio de paradigma.
Figura 4.- Distribuci—n de receptores gonadales de membrana en la zona CA1 del hipocampo de rata adulta. Modificada de BS Mc Ewen et al. cita (16).
TambiŽn fue el grupo de McEwen el que encontr— que, en rata hembra, en la zona CA1 del hipocampo existen muchas m‡s dendritas en el momento del proestro, cuando los niveles de estradiol son m‡s altos en la circulaci—n, que en la etapa del estro en la cual decae el estradiol (Figura 5), mostrando la gran acci—n moduladora del la hormona gonadal en las estructuras hipocampales .
Todo el cœmulo de conocimientos acumulados en el siglo XX, hicieron pensar adem‡s, a los investigadores de esta tem‡tica en el nuevo siglo, que dichos nuevos hallazgos no se englobaban bien dentro del concepto de estrŽs establecido por Selye en 1936. Pensaron que el estrŽs es un concepto excesivamente abstracto y difuso, por otra parte, hab’a sido un poco mal utilizado en algunas ocasiones. Como cuando se hab’a hablado del estrŽs de la reproducci—n o del estrŽs de la emigraci—n de las aves, los cuales son procesos absolutamente fisiol—gicos.
Figura 5.- A: abundancia de dendritas en estado de proestro en ratas hembras y B: dentritas escasas en estado de estro. Grafica modificada de cita (16).
Por todo ello, recientemente, ya en el siglo XXI se ha acu–ado el termino allostasis.
4. Allostasis
El tŽrmino Allostasis se hab’a enunciado ya por Sterling, en 1988 (18), tratando de referirse a las respuestas y adaptaciones org‡nicas que se producen por el consumo de drogas. Etimol—gicamente significa; Òestablecimiento del equilibrio a travŽs del cambioÓ.
La allostasis es un proceso din‡mico, muy activo que se realiza todo Žl a travŽs del cerebro, ya que, actualmente, est‡ absolutamente establecido que las hormonas del estrŽs tienen como diana el cerebro.
Resumidamente se puede decir (Figura 6) que todo comienza con la llegada al cerebro de un est’mulo estresante, que puede ser un desequilibrio interno: hambre, variaciones de pH, sed , temperatura, etc. o externo: cambios clim‡ticos por una tormenta, un tsunami, un terremoto o un depredador que viene a agredirnos. Por la plasticidad cerebral, que hoy sabemos que existe tanto en periodos inmaduros como en periodos adultos, el cerebro pone en marcha procesos allost‡ticos. Estos procesos se realizan en dos vertientes; por una parte, el cerebro hace un reconocimiento cognitivo de la situaci—n de emergencia. Aprecia si es m‡s o menos peligrosa la emergencia, quŽ tipo de peligro etc. y segœn esto habilitar‡ respuestas fisiol—gicas que tambiŽn se har‡n en dos vertientes; respuestas neuroendocrinas, con activaci—n del sistema simp‡tico-adreno-medular y, respuestas de conducta. Es decir, el cerebro, por una parte, actœa a travŽs del sistema nervioso aut—nomo activando el simp‡tico, y, por otra parte, activa el axis HPA provocando, como ya hab’a enunciado Selye, salida masiva de glucocorticoides a plasma. Pero, adem‡s, prepara conductas adecuadas para enfrentarse a la situaci—n de emergencia.
Figura 6.- Allostasis es conceptualmente el conjunto de procesos que tienden a restaurar el equilibrio org‡nico despuŽs de un estado de estrŽs y se establece en torno a tres cuestiones: un estimulo estresante , una evaluaci—n cognitiva de lo que sucede y una respuesta fisiol—gica. Todo ello teniendo como papel central la plasticidad cerebral en primer lugar actuando a travŽs de procesos allost‡ticos que a su vez modulan la plasticidad del cerebro y que elaboran respuestas biol—gicas en dos vertientes neuroendocrinas (activaci—n del sistema simp‡tico adreno –medular) y respuestas de conducta (estrategias para afrontar la situaci—n), ambas tienden a restablecer el equilibrio org‡nico . Finalmente, se consigue bien Žxito o fracaso y cuando m‡s cerca estemos de esto œltimo m‡s vulnerabilidad para el organismo. La capacidad de allostasis de cada organismo esta programada genŽticamente y/o por factores epigenŽticos perinatales. Figura reproducida desde cita (2)con permiso.
Las conductas habilitadas por el cerebro ante una situaci—n de emergencia en el reino animal, han sido condensadas y denominadas, en el a–o 2000 (19), por algunos investigadores con la frase Òlucha o vuelaÓ en el caso de animales macho y Òvigila y hazte amigoÓ en el caso de animal hembra. Frases que tambiŽn servir’an para los humanos É nosotros no volamos, pero ante una situaci—n de emergencia tambiŽn luchar’amos o tratar’amos la situaci—n con vigilancia o cautela.
Los procesos allost‡ticos pueden realizarse con un Žxito total, si un organismo tiene establecido de forma adecuada el funcionamiento de su axis hipot‡lamo- pituitaria–adrenal o HPA (siguiendo la nomenclatura anglosajona usada en el mundo cient’fico). Y en caso de Žxito, habr‡ una magn’fica adaptaci—n a la situaci—n de emergencia y, por tanto, ningœn da–o secundario para el organismo.
Pero podr’a producirse un fracaso en dichos procesos; fundamentalmente, por mala programaci—n del axis HPA. En cuyo caso aparecer‡n ulceras g‡stricas, denunciadas ya por Selye, o patolog’as de tipo ansiedad o depresiones. La pregunta que surge es: ÀporquŽ patolog’as psiqui‡tricas?. Pues, porque cuando los procesos allostaticos no se realizan correctamente y se convierten en cr—nicos, entonces los glucocorticoides en plasma se mantienen demasiado tiempo altos y hemos se–alado los muchos receptores nucleares de glucocorticoides que existen en cerebro en el sistema l’mbico, los cuales pueden alterar estructuras cuya consecuencia sea la producci—n de alteraciones emocionales.
Habr‡ m‡s o menos posibilidad de vulnerabilidad para el organismo, segœn que estos procesos sean un completo Žxito, un poco de fracaso o un total fracaso. ÀY de quŽ dependen esas variaciones individuales?. Pues dependen del programa genŽtico heredado por el individuo; dependen de que tengan unos determinados genes que expresaran prote’nas determinantes para la buena programaci—n de su axis HPA y. por tanto, funcione correctamente el axis, pero, adem‡s, dicha programaci—n podr‡ haber sido regulada o no por factores epigenŽticos perinatales, en el periodo perinatal de desarrollo, como ya hemos expuesto.
5. Principales sistemas org‡nicos movilizados y alterados por el cerebro en la allostasis
En la allostasis se movilizan los siguientes sistemas :
1. El metabolismo o balance energŽtico.
2. Aumenta el estrŽs oxidativo .
3. Se deprime el sistema inmune.
4. Se alteran procesos cognitivos o emocionales por la remodelaci—n de estructuras hipocampales en colaboraci—n con la am’gdala.
5. Alteraciones del sue–o.
Por ello, la allostasis es un proceso multidimensional y muy din‡mico absolutamente orquestado a nivel cerebral (20, 21).
El metabolismo energŽtico ocupa, sin duda, un lugar central en la allostasis porque los procesos allost‡ticos van a reclamar al organismo una energ’a extra, que puede producir un desequilibrio energŽtico. Ya que por la acci—n catab—lica de los glucocorticoides producir‡ una degradaci—n de las reservas de triglicŽridos, gluc—geno y prote’nas hacia ‡cidos grasos, glucosa y amino‡cidos respectivamente. Lo cual, sin duda, es necesario para proporcionar dicha energ’a extra y mantener el equilibrio energŽtico. Y para ello, existen receptores cerebrales de hormonas como la leptina, insulina, grelina e IGF I, que son hormonas absolutamente implicadas en el control cerebral del equilibrio energŽtico en situaci—n normal. Se produce, tambiŽn, en la allostasis, un aumento del estrŽs oxidativo y una depresi—n del sistema inmune, que ya fue se–alado por Selye.
Se alteran procesos cognitivos o emocionales regidos por estructuras l’mbicas, en las cuales hay abundantes receptores cerebrales de glucocorticoides y cuando los procesos allost‡ticos no se realizan bien, siempre se producen alteraciones del sue–o. Cuyas consecuencias vendr’an a sumarse a las posibles patolog’as secundarias que una mala adaptaci—n allost‡tica puede producir. Porque lo que ocurre en un proceso allost‡tico mal realizado, es que los glucocorticoides y todos los mediadores de la allost‡sis, paralelamente a la depresi—n del sistema inmune, se mantienen en plasma de forma cr—nica, y ello puede producir efectos devastadores por el estado de gran vulnerabilidad que se establece en el organismo.
6. Conceptos actualmente enunciados y derivados del concepto de allostasis establecido
A) Homeostasis
B) Estado o proceso allost‡tico
C) Coste o carga allost‡tica
D) Sobrecoste o Sobrecarga allost‡tica Tipo I o Tipo II
En la nueva concepci—n de los procesos allost‡ticos (21), el concepto de estrŽs queda subsumido para designar solamente los factores ambientales que provocan el estado de emergencia y la situaci—n misma de peligro.
La homeostasis, actualmente, se ha restringido a nominar los equilibrios org‡nicos de par‡metros o variables que son absolutamente indispensables para la supervivencia de los organismos, como son las variaciones de pH, niveles de glucosa o presi—n de oxigeno, la temperatura, etc.
Estado o proceso allost‡tico es el proceso que acabo de describir a travŽs del cerebro, pero Àc—mo lo hace el cerebro, a travŽs de quŽ? Pues de mediadores allost‡ticos entre los cuales los niveles altos en plasma de glucocorticoides ocupan un lugar central. Pero, adem‡s, existen muchos m‡s mediadores. Como las citoquinas pro o anti inflamatorias que est‡n secretadas en muchos tejidos del organismos y adem‡s los neurotransmisores catecolaminas, acetilcolinŽrgicos, serotoninŽrgicos, gabaŽrgicos o de glutamato. Todos ellos constituyen redes allost‡ticas que se regulan de una forma no lineal; ello quiere decir que cuando en un proceso falla un mediador viene otro a sustituirle en el proceso allost‡tico, aunque la regulaci—n depende del tiempo en que se produce la falta y de la cantidad. En esa no linealidad de los procesos allost‡ticos interviene el sistema parasimp‡tico oponiŽndose al simp‡tico activado por la allostasis .
Coste o carga allost‡tica quiere significas el desmejoramiento en cuerpo o cerebro que puede producirse por el uso de la allostasis .
Sobrecarga o sobrecoste allost‡tico es cuando la energ’a extra demandada por el estado allost‡tico sobrepasa a la energ’a general del organismo disponible en el caso de la sobrecarga Tipo I.
En el caso de la Tipo II se produce cuando el proceso allost‡tico se hace cr—nico por demasiado tiempo en el ejercicio de la allostasis. La Tipo II es la que se produce en sociedades occidentales, del llamado, generalmente, primer mundo, que tienen exceso de comida disponible.
Estos conceptos recientemente establecidos y, adem‡s, todos acu–ados en el siglo XXI, son conceptos heur’sticos, establecidos en vertiente de investigaci—n, para llegar a la comprensi—n de las posibles consecuencias patol—gicas, con todos sus matices, de la gran adaptaci—n multidimensional que, a travŽs del cerebro, se realiza, en momentos de peligro, con fines de supervivencia de los organismos .
Y para que se puedan comprender claramente estos conceptos, recientemente acu–ados, les voy a mostrar los esquemas publicados por el grupo de McEwen en Hormon Behaviour en 2003 (21).
Es un esquema muy simplificado puesto que solamente contempla las modificaciones que produce la allostasis en el metabolismo energŽtico, que, aunque es central entre los sistemas que se modifican en los procesos allost‡ticos, no es, ni mucho menos, el œnico, puesto que, como hemos dicho, la allostasis es multidimensional y modifica, a travŽs del cerebro, muchos otros sistemas. Sin embargo, quiz‡ por esa simplificaci—n, ayuda sin duda a la comprensi—n del concepto allost‡tico y de las consecuencias patol—gicas que puede producir. Ayuda a situarnos, conceptualmente, en la posici—n cient’fica actual de estas cuestiones y de sus posibles consecuencias patol—gicas.
En el esquema de la regulaciones energŽticas, en situaci—n normal (Figura 7) consideran que hay que tener en cuenta, por una parte, la energ’a general disponible (EG) del organismo que vendr’a representada por la energ’a proporcionada por los alimentos, aunque realmente tambiŽn existe en los procesos allost‡sicos una energ’a producida por la degradaci—n de las reservas org‡nicas, triglicŽridos, gluc—geno y prote’nas; debido a la acci—n catab—lica de los glucocorticoides. Pero, finalmente, la energ’a disponible puede concretarse en la que proporcionan los alimentos (Figura 7 ).
Figura 7.- En parte superior energ’as necesarias en el organismo en situaci—n normal, EI para funciones fisiol—gicas, EH para regular la homeostasis org‡nica, EG energ’a general disponible en los alimentos ingeridos Parte inferior EO carga allost‡tica o energ’a demandada para procesos allost‡ticos que se transforma en sobrecarga Tipo I cuando EG< EI+EH + EO y EO sobrepasa EG. Gr‡fica modificada de cita (16).
Luego est‡n las energ’as necesarias para los procesos fisiol—gicos, como la digesti—n etc., que se engloba en la energ’a necesaria para procesos internos que llamaremos EI y, finalmente la energ’a para mantener la homeostasis de los par‡metros absolutamente necesarios para la supervivencia como los niveles de glucosa o de pH, etc. que designamos EH.
Los autores se–alan que en el reino animal existe una variabilidad estacional, puesto que en primavera y verano, generalmente hay m‡s comida y aumentara la energ’a disponible EG y tambiŽn las energ’as internas EI y EH ser‡n m‡s bajas porque la temperatura ambiente disminuye. La carga allost‡tica viene representada por EO (Figura 7), y es la energ’a extra demandada al organismo cuando un proceso allost‡tico se dispara por producirse un acontecimiento ambiental no predeterminado; como una tormenta, un terremoto etc. La carga allost‡tica solamente se convertir‡ en sobrecarga allost‡tica Tipo I cuando la energ’a demandada EO para el proceso allost‡tico sobrepase la energ’a general disponible EG. Porque cuando EO esta por debajo de EG tendremos, simplemente carga allost‡tica, y no se producir‡n nunca patolog’as como resultado de un proceso allostatico.
Figura 8.- La carga allost‡tica se transforma en sobrecarga Tipo I cuando sobreviene una alteraci—n ambiental (tormenta, etc. ) y EO, carga allostatica, sube por arriba de EG, energ’a disponible, y se produce un desequilibrio energŽtico. Sucede m‡s tarde en primavera y m‡s pronto en invierno. Es la sobrecarga que acontece en el mundo animal o en el humano de pa’ses en desarrollo, tambiŽn llamados tercer mundo con falta de comida. Gr‡fica modificada de cita (16).
Ellos argumentan que la sobrecarga allost‡tica Tipo I es la que se sufre en el reino animal y, tambiŽn, en las sociedades humanas en v’as de desarrollo. En ellas un acontecimiento ambiental no predeterminado ni previsto produce un desequilibrio energŽtico por comida escasa. Por baja energ’a disponible en el organismo, (baja EG) o bien por altas demandas en energ’as internas (aumento de energ’a para procesos fisiol—gicos (EI) o aumento de energ’a por la homeostasis b‡sica (EH)). Esta situaci—n de aumento de las energ’as internas EI o EH puede producirse en el caso de una epidemia tanto en el mundo animal como en sociedades humanas en desarrollo.
En ambos casos, el desequilibrio energŽtico producido hace que la carga allost‡tica EO se convierta en sobrecarga allost‡tica Tipo I en la cual EG es menor que la suma de EI +EH+EO (Figura 8).
Y la pregunta que surge es ÀquŽ hacen en el reino animal o en las sociedades humanas deprimidas en recursos para sobrevivir? Pues, emigran. Los animales se trasladan a un lugar donde haya m‡s comida y mejor temperatura. Y los humanos del, tambiŽn llamado, tercer mundo hacen lo mismoÉ. Las pateras que llegan a nuestras costas desde çfrica vienen buscando comida o dinero para comprarla en nuestras sociedades .
Y todo ello sucede porque en un proceso allost‡tico los mediadores de la allost‡sis, los glucocorticoides, las citoquinas pro y anti inflamatorias, etc., suben paralelamente a la carga allost‡tica EO y se produce un estado allost‡tico cr—nico y, entonces, los mediadores de la allostasis circulantes har‡n al organismo muy vulnerable a muchas patolog’as: diabetes II, patolog’as cardiovasculares, o modificaci—n de estructuras cerebrales l’mbicas por glucocorticoides con consecuencia de depresiones, etc. Ya que en una situaci—n en que los mediadores de la allost‡sis est‡n altos se produce un desequilibrio metab—lico compensatorio como hiperinsulinemia, etc. Y todo ello de una forma global en el organismo y regido a nivel cerebral.
Pero, los œltimos a–os, se ha venido hablando, y publicando, cada vez con m‡s frecuencia, sobre los peligros de la sobrecarga allost‡tica Tipo II que es la que se viene padeciendo en las sociedades occidentales, tambiŽn llamadas primer mundo (Figura 9).
Figura 9.- En el Tipo 2 de sobrecarga allost‡tico nunca se produce desequilibrio energŽtico porque siempre hay EG por encima de EO. Pero al subir la carga allost‡tica EO aumentan paralelamente los mediadores de la allost‡sis y si la situaci—n permanece aumenta desmedidamente la vulnerabilidad del organismo. Ver parte inferior de gr‡fica: eso ocurre en una situaci—n de obesidad sostenida. Esta es la sobrecarga allost‡tica de los humanos en el mundo occidental. Gr‡fica modificada de cita (16).
En el mundo occidental, hay siempre comida abundante, nunca la energ’a extra demandada por un proceso allost‡tico sobrepasara la energ’a general disponible EG. En ese caso no se producir‡ desequilibrio energŽtico. Pero, sin embargo, los humanos del llamado primer mundo se ven asaltados por lo que los cient’ficos definen Òadversidad psicosocialÓ o bajo estatus psico-econ—mico-social (SES).
Est‡n sometidos, cada vez m‡s, a situaciones y acontecimientos que no controlan: crisis econ—micas que no saben como van a evolucionar, ni cuando acabaran, tienen miedo a perder su puesto de trabajo, y todo ello les crea una situaci—n de incertidumbre que es vivida por su cerebro como un estado de emergencia y que disparar‡ su axis HPA y comenzaran en su plasma a subir los niveles de glucocorticoides y todos los mediadores de la allostasis. Es lo que se ha acu–ado en el mundo anglosaj—n como vivir en un estado psico-econ—mico –social (SES) bajo.
Si dicho estado es transitorio. puede que no presenten patolog’as secundarias, pero si el proceso allost‡tico permanece, los mediadores de la allostasis, entre los cuales ocupan, un lugar central, los niveles de glucocorticoides, producir‡n hipertensi—n, alteraciones cardiovasculares y diabetes II. Y, en general, todas las patolog’as englobadas en el llamado s’ndrome metab—lico. Patolog’as que, por otra parte, est‡n aumentando, alarmantemente, en las sociedades occidentales. Porque, adem‡s, los glucocorticoides producir‡n, finalmente, un desequilibrio metab—lico con hiperinsulinemia y, adem‡s, el individuo, en una situaci—n de abundancia de comida y sufriendo un estado de ansiedad, comienza a comer exageradamente y se instala la obesidad.
En esa circunstancia, si trata su obesidad r‡pidamente, (parte baja izquierda de la figura.9) con dieta adecuada y con tratamiento psiqui‡trico para la situaci—n de ansiedad, puede que controle sus patolog’as secundarias, pero si se instala la obesidad, dicha situaci—n requerir‡ m‡s demanda para las energ’as internas de su organismo; las necesarias para procesos fisiol—gicos (EI) y para la homeostasis b‡sica EH, y, entonces, irremediablemente, vendr‡ la hipertensi—n, diabetes II o alteraciones cardiovasculares, etc. (parte baja derecha de la figura 9).
Y todo ello no son elucubraciones de investigadores b‡sicos, existen estudios rigurosos epidemiol—gicos en humano, comenzados a principios de los a–os 90, por ejemplo en el Servicio Civil Brit‡nico Whitehall (22) realizados en fabricas, en poblaciones de personas sometidas a trabajos repetitivos, con disciplinas fŽrreas, con un estatus econ—mico social bajo, con educaci—n insuficiente, sin saber que deben controlar su salud y su ansiedad con ejercicio f’sico y, en ellos, aparece la grasa abdominal, la hipertensi—n, alteraciones cardiovasculares, diabetes II, etc. (Esquema 1) cada vez m‡s frecuentes en las sociedades del llamado primer mundo. Y, tambiŽn, con m‡s frecuencia alteraciones psiqui‡tricas desde depresiones hasta esquizofrenias (Esquema1). Dado que en el sistema l’mbico est‡n muy extendidas las receptores de glucocorticoides modificando estructuras por tener, de forma cr—nica, niveles altos mantenidos de corticoides circulantes .
Esquema 1.- Estudios epidemiol—gicos en humanos por el Servicio Civil Brit‡nico WHITEHALL.
Es muy interesante hacer notar que los mismos cuadros patol—gicos descritos en las sociedades del llamado primer mundo, se presentan, denunciados en cl’nica veterinaria, en los animales en cautividad (23,24). Sin duda, el organismo animal y el humano no tienen previstas estas situaciones de incertidumbre, de mal ambiente social, de problemas interpersonales en la sociedad actual, ni sus consecuencias patol—gicas. Todo ello porque el cerebro vive dichas situaciones como de peligro y, en consecuencia, se dispara su axis HPA y los mediadores de la allostasis comienzan a subir en plasma.
TambiŽn existen estudios epidemiol—gicos realizados en Rusia cuando se hundi— el rŽgimen comunista creando grandes problemas psico-econ—mico–sociales y de relaciones interpersonales en mucha gente lo que aument— en un 40% las muertes por patolog’as cardiovasculares (25).
Esa es pues la denuncia actual de los investigadores de estas tem‡ticas ante los estudios epidemiol—gicos realizados. Hemos creado unas sociedades que no tienen en cuenta el animal que somos y sus respuestas, como tampoco se tiene en cuenta que los organismos de los animales en cautividad van a enfermar porque no est‡n preparados para defenderse del ambiente vital de la cautividad. De alguna manera, viven en un ambiente similar al de los hombres de las sociedades occidentales y, en ambos, se provocan las mismas patolog’as.
Dicho de otro modo, en las sociedades occidentales el cerebro de algunos humanos vive y reconoce un estado de peligro similar a lo que hace el cerebro de los animales en cautividad, y se pone en marcha el mismo proceso allost‡tico. Y en ese caso de sobrecarga Tipo 2 los animales en cautividad o las personas, en el primer mundo, no pueden emigrar y huir del problema, como en el caso de Tipo I hacen para salvaguardar su equilibrio energŽtico. Su supervivencia, en condiciones saludables adecuadas, depende de que cambien sus circunstancias vitales y/o que aprendan, de alguna manera, a sobrellevar dicha sobrecarga probablemente con ayuda de terapŽuticas psiqui‡tricas, o cambio de lugar de trabajo y/o de su propia manera de enfrentarse a sus dificultades ambientales. Todo lo cual son procesos terapŽuticos mucho m‡s complejos.
En este momento existen a partir de los a–os 90 muchas publicaciones cient’ficas con denuncias similares y, muchas de ellas, en vertiente psiqui‡trica (26-30).
Esa es la verdadera denuncia actual de los cient’ficos con los conocimientos adquiridos durante todo el siglo XX en esta tem‡tica Y ello, adem‡s esta reformando los conceptos de salud y enfermedad.
El mejor ejemplo de la denuncia cient’fica, y de c—mo influye el estatus socioecon—mico en las patolog’as humanas del mundo occidental es el trabajo realizado por el Servicio Civil Brit‡nico que comenz— a partir de la dŽcada de 1990 (22).
Todos estos nuevos conceptos acerca de los procesos allost‡ticos a travŽs del cerebro han hecho replantearse el concepto de salud y de enfermedad.
Existen muchos art’culos en vertiente psiqui‡trica (31,32) al respecto e igualmente se est‡n estudiando muchas cuestiones, entre ellas la colaboraci—n, a nivel cerebral, entre esteroides gonadales y corticosuprarrenales (33) as’ como el interesante tema del concepto darwiniano del estrŽs (34).
En un trabajo de McEwen en el a–o 2000, reflexiona acerca de la capacidad de los glucocorticoides de modificar estructuras del hipocampo con las consiguientes consecuencias cognitivas, capacidad de aprendizaje y de memoria en el cual termina diciendo Òla remodelaci—n del hipocampo puede ser solamente la cima del iceberg ; otras regiones cerebrales pueden tambiŽn estar afectadasÓ (35).
7. CONCLUSIONES
El estudio de la regulaci—n del axis HPA, en situaciones de emergencia, ha situado en el cerebro la diana de los mediadores de la respuesta al estrŽs y ha mostrado la importancia de la modulaci—n epigenŽtica perinatal para la salud adulta.
El tŽrmino allostasis, acu–ado como nombre para los procesos de respuesta al estrŽs a travŽs del cerebro, es un ejemplo relevante del dinamismo y plasticidad cerebral.
Segœn estos conceptos la salud se mantiene logrando una buena adaptabilidad a los estados de emergencia, y el proceso de envejecimiento ser’a, en parte, la suma de costes allost‡ticos a travŽs de la vida producidos por adversidades fisiol—gicas o psicosociales.
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